直接口服抗凝剂在实验性缺血-再灌注模型中的骨骼肌保护作用：达比加群抗炎与抗氧化优势解析

本研究针对急性肢体缺血(ALI)后骨骼肌缺血-再灌注损伤(IRI)的临床难题，通过建立大鼠主动脉夹闭模型，首次系统比较了达比加群(DTI)、利伐沙班和阿哌沙班(FXa抑制剂)三种直接口服抗凝剂(DOACs)的保护效应。结果显示达比加群显著降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平，提升总抗氧化能力(TAC)，病理评分最优，证实DOACs具有剂量依赖性的抗炎和抗氧化协同作用，为临床ALI治疗提供了新策略。

　　

在心血管疾病治疗领域，急性肢体缺血(ALI)导致的缺血-再灌注损伤(IRI)始终是临床医生面临的严峻挑战。当血流突然中断又恢复时，原本缺氧的组织会遭受更严重的二次打击，这种矛盾现象被称为"再灌注悖论"。其中骨骼肌作为代谢活跃组织，对IRI尤为敏感，常导致截肢甚至多器官衰竭。尽管已有研究证实活性氧簇(ROS)和炎症风暴是IRI的核心机制，但现有抗氧化治疗方案仍存在保护效果有限、副作用明显等问题。

近年来，直接口服抗凝剂(DOACs)在抗血栓治疗中崭露头角，其潜在的抗炎和抗氧化作用逐渐引起学界关注。然而，不同作用机制的DOACs（如直接凝血酶抑制剂达比加群与Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班）对骨骼肌IRI的保护效果是否存在差异，此前尚无系统研究。为此，来自巴勒克埃西尔大学心血管外科的Emin Barbarus团队设计了一项创新性动物实验，相关成果发表在《Bratislava Medical Journal》。

研究人员采用经典的大鼠主动脉夹闭模型，通过60分钟缺血联合120分钟再灌注模拟临床ALI过程。关键技术包括：1）建立标准化IRI动物模型；2）ELISA检测血清和肌肉组织中IL-1β、IL-6、TNF-α水平；3）比色法测定总抗氧化能力(TAC)和总氧化状态(TOS)；4）半定量组织病理学评分系统评估肌肉损伤程度。40只雌性Wistar大鼠被随机分为假手术组、对照组及三种DOACs干预组，药物通过灌胃给药一周。

炎症因子调控方面：达比加群组表现出最显著的抗炎效果，肌肉组织IL-6水平较对照组降低67.4%(p<0.001)，血清TNF-α下降90.2%(p=0.011)。值得注意的是，虽然利伐沙班和阿哌沙班也显示出抑制炎症的倾向，但其效果仅为达比加群的1/3-1/2。

氧化应激指标：血清TAC在达比加群组较阿哌沙班组提升18.5%(p=0.002)，但肌肉组织TAC无组间差异，提示DOACs的抗氧化作用可能主要通过系统循环实现。TOS水平在各组间无统计学差异，反映氧化应激不是本模型的主要损伤途径。

组织病理学评分：达比加群组的充血、坏死、纤维化等综合损伤评分显著低于对照组(p<0.001)和假手术组(p=0.047)，其肌纤维结构保存最完整。利伐沙班和阿哌沙班的保护作用仅达到边缘显著性水平。

这项研究首次揭示DOACs的"多靶点保护"特性：通过抑制凝血酶或Xa因子，不仅阻断血栓形成，还间接调节炎症网络和氧化平衡。特别是达比加群展现出的"双重优势"——既能高效抑制促炎因子(如IL-6、TNF-α)，又能增强内源性抗氧化防御(TAC)，这与其独特的直接凝血酶抑制机制密切相关。凝血酶本身即是强效炎症介质，可直接激活蛋白酶激活受体(PARs)触发炎症级联反应。

该发现为临床ALI治疗提供了重要启示：在抗凝治疗窗口期，选择具有多效性的DOACs可能获得"抗栓-抗炎-抗氧化"三重收益。尤其对于高风险血管手术患者，术前预防性使用达比加群或可减轻再灌注损伤。但需注意本研究存在样本量较小、未检测凋亡指标等局限，后续需开展更大规模的临床转化研究。正如通讯作者Selim Durmaz强调的，这种"老药新用"策略若能验证于临床，将显著改善ALI患者的保肢率和生存质量。