编辑推荐：
为解决急性心肌缺血 / 再灌注（I/R）损伤治疗难题，研究人员开展聚焦超声刺激（FUS）迷走神经的研究。发现 FUS 可减少心律失常、炎症及梗死面积，改善心功能，其保护作用通过胆碱能抗炎通路介导，为治疗提供新方向。
心肌梗死如同潜伏在人体内的 “隐形杀手”，一直是全球范围内导致死亡的主要原因之一。尽管冠状动脉再灌注疗法取得了显著进展，能挽救心肌组织，但令人困扰的是，再灌注本身却会引发再灌注损伤，进一步加重心肌细胞的损害。心肌梗死面积的大小直接关系到患者的预后，因此，寻找有效的心肌保护策略来最小化梗死面积成为医学界的重要课题。与此同时，再灌注诱导的心律失常发病机制复杂，涉及氧化应激和炎症等多种相互关联的机制，给临床治疗带来了巨大挑战。虽然众多动物研究表明缺血预处理和后处理具有心肌保护作用，但大多数临床试验在人类中并未取得一致的良好效果。在这样的背景下，探索一种安全、非侵入性的治疗方法来减轻心肌 I/R 损伤显得尤为迫切。
南方医科大学、香港大学深圳医院等机构的研究人员开展了相关研究，旨在探讨聚焦超声刺激（FUS）作为一种新型非侵入性干预手段对急性心肌 I/R 损伤的保护作用及其潜在机制。研究结果表明，靶向 FUS 神经调节主要通过胆碱能抗炎机制对 I/R 损伤发挥急性和持续性的心肌保护作用，为急性心肌 I/R 损伤的治疗提供了一种更安全、更易获得的替代传统治疗的方法。该研究成果发表在《Cardiovascular Drugs and Therapy》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：建立大鼠心肌 I/R 模型，通过结扎左前降支（LAD）30 分钟，然后进行 2 小时或 24 小时再灌注；使用便携式超声神经刺激系统对右侧颈迷走神经进行 FUS，根据解剖图谱和超声探头定位迷走神经位置，调整超声参数（频率、振幅、脉冲宽度等），以心率降低超过 30% 作为有效刺激的判断标准；将实验动物分组，包括假手术组、I/R 组、I/R + 迷走神经切断术组、I/R + 阿托品 + FUS 组、I/R+FUS 组等，通过心电图监测心率、心律失常情况，检测血清炎症因子（如白细胞介素 - 1、C 反应蛋白等）、心肌纤维化、梗死面积、氧化应激生物标志物（丙二醛、超氧化物歧化酶）等，还进行了免疫组织化学分析（如 α7 烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）表达）和 TUNEL 染色检测心肌细胞凋亡。
心率对不同 FUS 参数的反应
研究测试了多种 FUS 参数对心率的影响。结果显示，当频率为 1.71 MHz、振幅 50%、连续脉冲持续时间（T1）10 ms、脉冲重复周期（T2）100 ms、刺激持续时间（T3）360 s 时，心率降低超过 30%，这些参数被用于后续实验。这表明通过合理调整 FUS 参数，可以有效激活迷走神经，产生心率降低的效应。
FUS 对 I/R 的心电图影响
在 I/R 过程中观察到 ST 段抬高和压低，分别提示缺血和再灌注。与基线相比，再灌注期间心率显著降低，且 I/R+FUS 组心率低于 I/R + 阿托品 + FUS 组。而各实验组之间的 PR 间期、QRS 持续时间和 QT 间期无显著差异。这说明 FUS 能有效降低心率，且这种作用与阿托品相关，可能与迷走神经的激活有关。
FUS 减少 I/R 期间的室性心律失常
室性心律失常在缺血和再灌注期间均有发生，假手术组未出现，证实了 I/R 模型的可靠性。与 I/R 组相比，I/R+FUS 组在再灌注期间的室性早搏、室性心动过速 / 心室颤动数量及心律失常评分显著降低，而缺血期间各组无显著差异。这表明 FUS 能特异性地减少再灌注期间的室性心律失常，对缺血期间的心律失常影响不大。
FUS 降低 I/R 后的血清炎症标志物
FUS 显著降低了 I/R 损伤后的血清炎症标志物水平。在再灌注 60 分钟和 120 分钟时，I/R+FUS 组的白细胞介素 - 1、C 反应蛋白、肌钙蛋白 T、细胞间黏附分子 - 1 等水平均低于其他组，白细胞介素 - 6、高迁移率族盒蛋白 - 1、肿瘤坏死因子 -α 水平也显著降低，同时乙酰胆碱水平显著升高。这说明 FUS 通过激活迷走神经，促进乙酰胆碱释放，抑制炎症因子的产生，从而减轻炎症反应。
FUS 维持 α7nAChR 表达
免疫组织化学染色显示，假手术组和 I/R+FUS 组有 α7nAChR 阳性颗粒，而其他 I/R 处理组表达极少。累积光密度分析表明，I/R 组、I/R + 迷走神经切断术组、I/R + 迷走神经切断术 + FUS 组和 I/R + 阿托品 + FUS 组的 α7nAChR 表达显著低于假手术组和 I/R+FUS 组。这提示 FUS 通过维持 α7nAChR 的表达，增强胆碱能抗炎通路的活性，从而发挥心肌保护作用。
FUS 在 I/R 损伤后维持左心室功能
超声心动图显示，与假手术 - 24h 组相比，I/R-24h 组和 I/R-24h + 阿托品 + FUS 组左心室功能受损，表现为收缩末期内径增大，左心室射血分数和左心室缩短分数降低。而 I/R-24h+FUS 组的左心室射血分数和左心室缩短分数显著高于 I/R-24h 组和 I/R-24h + 阿托品 + FUS 组。这表明 FUS 能有效改善 I/R 损伤后的左心室功能，减轻心功能不全。
FUS 通过减少纤维化、凋亡、梗死面积和氧化应激减轻心肌损伤
Masson 三色染色显示，I/R-24h+FUS 组的心肌纤维化程度显著低于 I/R-24h 组和 I/R-24h + 阿托品 + FUS 组。TUNEL 染色显示，I/R-24h+FUS 组的凋亡细胞数量显著减少。Evans Blue/TTC 染色显示，I/R-24h+FUS 组的梗死面积占危险区域的比例显著小于 I/R-24h 组和 I/R-24h + 阿托品 + FUS 组。此外，I/R-24h+FUS 组的丙二醛水平显著降低，超氧化物歧化酶活性显著升高。这些结果表明，FUS 通过减轻氧化应激、抑制细胞凋亡和减少心肌纤维化，从而缩小梗死面积，减轻心肌损伤。
综上所述，本研究首次探讨了 FUS 迷走神经在心肌 I/R 损伤中的治疗机制。结果表明，FUS 能显著降低心率、室性心律失常和心肌损伤标志物（如纤维化、凋亡和梗死面积），同时维持左心室功能。这些作用可被迷走神经切断术和阿托品给药所消除，表明 FUS 的心肌保护作用可能通过胆碱能抗炎通路介导。该研究为急性心肌 I/R 损伤提供了一种有前景的非侵入性治疗方法，解决了侵入性迷走神经刺激的局限性，使其在临床环境中成为一种可行的辅助治疗方法。然而，研究也存在一些局限性，如未进行直接的电生理记录来确认神经激活，使用急性心肌 I/R 模型无法评估长期功能恢复，非侵入性靶向方法可能存在迷走神经定位的轻微不准确，以及未评估舒张功能等。未来需要进一步研究，包括在更大的动物模型中进行研究和临床试验，以确定 FUS 在各种心血管和炎症性疾病中的长期安全性和有效性。
