淀粉样蛋白-β介导食欲素-A与苍白球血脑屏障渗漏的关联机制及其在阿尔茨海默病和路易体痴呆中的潜在作用

为解决阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆（DLB）中血脑屏障（BBB）功能障碍的机制问题，天津环湖医院团队通过动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）结合血浆生物标志物分析，揭示了食欲素-A（Orexin-A）通过淀粉样蛋白-β（Aβ）介导调控苍白球（GP）BBB通透性的新机制。研究发现AD患者血浆Orexin-A水平显著升高，且Aβ1-40和Aβ1-42在健康人群中部分介导Orexin-A与BBB渗漏的关联，为神经退行性疾病的靶向干预提供了新思路。

　　

在神经退行性疾病领域，阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆（DLB）的病理机制重叠却存在显著差异，尤其是血脑屏障（BBB）功能障碍的调控机制尚不明确。既往研究表明，食欲素-A（Orexin-A）与睡眠-觉醒周期和淀粉样蛋白-β（Aβ）清除密切相关，而苍白球（GP）作为基底神经节的关键结构，其BBB渗漏与运动及认知症状的关联仍待探索。然而，Orexin-A如何通过Aβ影响GP的BBB通透性，这一机制在AD和DLB中的差异表现，成为解开疾病异质性的关键谜题。

为解决这一问题，天津环湖医院联合清华大学的研究团队在《Alzheimer's Research & Therapy》发表了一项开创性研究。团队采用动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）定量分析GP的BBB通透性参数（K^trans和V_p），并结合酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆Orexin-A、Aβ1-40和Aβ1-42水平，纳入20名健康对照（HC）、25名AD和16名DLB患者进行横断面研究。通过中介效应模型，首次揭示了Aβ在Orexin-A与BBB渗漏关系中的调控作用。

主要技术方法
研究采用DCE-MRI的Patlak模型计算GP的BBB通透性参数K^trans（渗透率）和V_p（血浆容积分数），通过手动勾画感兴趣区（ROI）确保数据准确性。血浆生物标志物检测使用商业化ELISA试剂盒，并校正年龄、APOEε4基因型等混杂因素。统计学分析采用线性回归和中介效应模型，重点考察Aβ的介导作用。

研究结果

1. 患者特征与生物标志物差异
AD患者血浆Orexin-A水平显著高于DLB（p=0.047）和HC（p<0.001），而DLB患者Aβ1-40和Aβ1-42水平更高（均p<0.05）。AD组左侧GP的K^trans值显著高于HC和DLB（p=0.019），提示BBB渗漏存在左侧偏侧化。

2. BBB通透性与临床表型关联
GP的K^trans值与蒙特利尔认知评估（MoCA）和神经精神量表（NPI）评分显著相关。在DLB中，BBB渗漏与抑郁症状（HAMD）强相关（p<0.01），但在AD中更关联于焦虑和夜间行为紊乱（NPI子项）。

3. 中介效应分析
在HC中，Aβ1-40（Beta=-0.864, p=0.021）和Aβ1-42（Beta=-0.875, p=0.039）部分介导Orexin-A与左侧GP渗漏的关系；DLB中仅Aβ1-40显示介导效应（Beta=-1.845, p=0.042）。AD组未发现显著介导作用，提示疾病阶段可能影响调控通路。

结论与意义
该研究首次阐明Orexin-A通过Aβ调控GP的BBB通透性，且这种机制在健康老龄化和DLB中存在差异。发现GP的BBB渗漏与认知和精神症状特异性相关，为AD和DLB的鉴别诊断提供了新靶点。局限性在于未纳入tau病理指标，未来需结合Aβ-PET进一步验证区域特异性。研究为开发靶向Orexin-A/Aβ通路的神经保护策略奠定了理论基础，尤其对改善DLB患者的神经精神症状具有潜在临床价值。