AMPK-ULK1信号级联障碍在阿尔茨海默病中的作用及二甲双胍的神经保护机制

本研究揭示了阿尔茨海默病(AD)中AMPK-ULK1信号通路的异常激活与线粒体功能障碍的关联，通过二甲双胍(Met)干预成功逆转了3xTgAD小鼠模型的Aβ病理、神经炎症和认知缺陷。该研究为AD的早期干预提供了新靶点，发表于《Alzheimer's Research》，具有重要转化医学价值。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化。然而近年研究发现，能量代谢紊乱和线粒体功能障碍在AD早期进程中扮演关键角色。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)作为细胞能量传感器，其下游效应分子ULK1（Unc-51样自噬激活激酶1）的调控异常可能导致AD相关病理改变，但具体机制尚未阐明。

法国索菲亚-安蒂波利斯分子与细胞药理研究所的Arnaud Mary团队在《Alzheimer's Research》发表重要研究，首次系统揭示了AMPK-ULK1级联在散发性AD患者和3xTgAD小鼠模型中的功能障碍特征。通过整合人类脑组织样本分析、转基因动物模型和细胞实验，研究人员发现尽管AD大脑中AMPK磷酸化(p-Thr¹⁷²)增强，但其下游ULK1磷酸化(p-Ser⁵⁵⁵)却显著降低，这种"信号断联"现象在表达瑞典突变型APP(APPswe)的神经细胞中同样存在。

研究采用多学科技术方法：包括Western blot定量AMPK/ULK1磷酸化水平、透射电镜观察线粒体超微结构、TMRM探针检测线粒体膜电位(ΔΨ_mit)、免疫荧光追踪APP羧基端片段(APP-CTFs)的溶酶体定位、纳米弦(nanoString)神经炎症基因分析，以及莫里斯水迷宫评估认知功能。

研究结果部分：

1. AMPK-ULK1级联障碍：在人类散发性AD颞叶和10-11月龄3xTgAD小鼠海马中，发现p-AMPK增加但p-ULK1降低的矛盾现象，APPswe细胞则显示两者同步下降。

2. 线粒体修复机制：二甲双胍治疗1个月可恢复3xTgAD小鼠神经元中线粒体数量（电镜计数增加42%）和形态（I型线粒体比例提升2.3倍），并挽救线粒体膜电位（TMRM信号增强68%）。

3. 病理蛋白清除：在3月龄预症状期3xTgAD小鼠中，二甲双胍使APP-CTFs溶酶体定位增加3.1倍（共定位系数分析），同时提升组织蛋白酶D(Cat D)活性35%；在10-11月龄症状期小鼠中，海马Aβ_1-42水平降低57%。

4. 神经炎症调控：治疗组3xTgAD小鼠海马小胶质细胞(Iba1⁺)数量减少41%，并通过3D重建显示其突触修剪功能改善。外周炎症因子TNF-α和IL-6血清水平分别下降53%和39%。

5. 认知功能改善：器官型脑片培养显示二甲双胍使APPswe-Green神经元成熟树突棘(M型)比例增加2.1倍；行为学测试中治疗组小鼠找到隐藏平台的平均潜伏期缩短62%。

这项研究的重要意义在于：首次阐明AMPK-ULK1信号断联是AD多系统病理的枢纽环节，二甲双胍通过重建该通路实现"一石三鸟"——改善线粒体功能、促进病理蛋白清除、调节神经免疫平衡。特别值得注意的是，研究团队在法国脑库支持下获得的13例散发性AD样本，为临床转化提供了直接依据。研究提出的"能量代谢-蛋白稳态-免疫调控"三联干预策略，为开发AD阶段性治疗新方案提供了理论框架。

局限性在于尚未阐明APPswe如何特异性干扰ULK1磷酸化，且二甲双胍对晚期Tau病理改善有限。未来研究可结合AMPK条件敲除动物和临床前试验进一步验证靶向性。该成果为代谢干预神经退行性疾病提供了重要范例，入选期刊"Open Access"特色论文。