Genome Medicine：吸烟通过表观遗传程序加速衰老

　　

吸烟每年导致800万人死亡，也是公认的衰老加速因素，但其分子机制尚未系统阐明。特别是，吸烟诱导的表观遗传改变是否直接驱动衰老进程，以及戒烟后哪些变化是可逆的，这些问题亟待解答。

近日，西班牙巴塞罗那超级计算中心和葡萄牙波尔图大学的研究人员利用基因型-组织表达项目（GTEx）的数据，对46种人类组织开展了多组学分析。

通过整合RNA测序（RNA-seq）、DNA甲基化芯片（EPIC array）和组织学图像数据，他们首次系统描绘了吸烟对人类多种组织的影响。相关成果于6月2日发表在《Genome Medicine》杂志上。

研究采用了三种技术：1）基于GTEx队列的717名个体的多组织RNA-seq和DNA甲基化数据分析；2）利用机器学习方法解析肺/甲状腺组织病理图像特征；3）多组学因子分析（MOFA）整合表观基因组与转录组数据。通过比较吸烟者、戒烟者和非吸烟者，建立分子变化可逆性评估体系。

【吸烟重塑多种组织的转录景观】

研究人员鉴定出2656个肺组织差异表达基因（DEG），其中8个基因（包括AHRR、CYP1A1等）在≥9种组织中持续上调，揭示烟草毒素的系统性扩散。选择性剪接分析发现65个肺组织差异剪接事件（DSE），48%导致蛋白结构域改变。甲状腺组织表现为促癌通路下调，与吸烟者甲状腺癌风险降低的流行病学证据吻合。

【组织学改变验证分子发现】

深度学习模型（AUC=0.85）成功区分吸烟者肺组织，病理验证显示巨噬细胞浸润增加。甲状腺图像分析揭示吸烟者滤泡直径增大，与甲状腺肿大的临床表型一致。这些发现首次在组织学层面证实吸烟诱导的器官结构重塑。

【吸烟与衰老的分子趋同】

年龄相关DEG与吸烟DEG在8种组织中显著重叠，均富集于免疫通路（如"B细胞增殖"）。DNA甲基化分析显示，吸烟与衰老共同驱动：1）增强子低甲基化；2）Polycomb靶区（EZH2/RNF2结合位点）高甲基化。全基因组甲基化测序（WGBS）验证该现象跨组织存在。

【表观遗传的因果关联】

吸烟相关差异甲基化位点（DMP）显著富集于导致衰老的CpG，包括保护性和损伤性位点。AdaptAge时钟显示吸烟者肺组织表观年龄加速，提示吸烟通过修饰保护性甲基化位点直接促进衰老。

【戒烟后的分子记忆】

92.86%的吸烟相关变化属部分可逆，但DNA甲基化比基因表达更持久。基于甲基化图谱的机器学习模型将68%的戒烟者归类为吸烟者，而与衰老共享的DMP可逆性最低，这解释了戒烟者疾病风险持续升高的分子基础。

这项研究首次通过多组织系统生物学视角，揭示吸烟通过模拟衰老表观遗传程序（特别是Polycomb靶区甲基化）加速组织功能衰退的分子机制。

吸烟诱导的DNA甲基化改变比转录变化更持久，这些结果为开发逆转吸烟危害的靶向表观遗传干预提供新思路。建立的跨组织分子图谱将成为评估戒烟效果和抗衰老疗法的宝贵资源。