CD155作为CAR-T细胞疗法泛癌靶点的潜力：抑制免疫逃逸与重塑肿瘤微环境的新策略

本研究针对CAR-T细胞疗法在实体瘤中疗效受限的核心问题，创新性地探索了免疫检查点分子CD155的泛癌治疗价值。研究人员通过TCGA数据库分析、组织芯片验证及单细胞测序技术，证实CD155在多种恶性肿瘤中特异性高表达且与不良预后相关。团队构建了基于TIGIT胞外域和抗CD155 scFv的二代CAR-T细胞，发现scFv型CAR-T对CD155+实体瘤和血液肿瘤具有显著杀伤效果，并能克服肿瘤微环境(TME)免疫抑制。该研究为拓展CAR-T适应症提供了新靶点，论文发表于《Genome Medicine》。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但90%的实体瘤患者仍面临疗效瓶颈。究其原因，靶点异质性、免疫抑制微环境和缺乏理想抗原构成三大障碍。其中，寻找兼具广谱性和特异性的靶点犹如"大海捞针"——既要覆盖多数癌细胞，又要避开正常组织。近年研究发现，CD155（又称脊髓灰质炎病毒受体PVR）这个曾被忽视的分子，竟在多种癌症中异常活跃，还能通过结合TIGIT等受体给免疫细胞"踩刹车"。这种"双面特性"使其成为极具潜力的治疗靶点。

华东师范大学等机构的研究团队在《Genome Medicine》发表的重要成果，系统论证了CD155作为泛癌靶点的科学价值。研究人员首先通过生物信息学挖掘TCGA等数据库，发现CD155在结直肠癌、肝癌、前列腺癌等23种癌症中普遍高表达，且与患者不良预后显著相关。组织芯片分析显示，CD155在90%结肠癌、70%前列腺癌样本呈强阳性，而正常组织几乎不表达。单细胞测序进一步揭示，癌症患者粒细胞中CD155表达显著升高，这解释了为何靶向CD155可能同时清除肿瘤细胞和免疫抑制细胞。

研究采用二代CAR结构设计，对比了TIGIT胞外域(ECD)和抗CD155单链抗体(scFv)两种靶向策略。体外实验显示，scFv型CAR-T（PVRbbz CAR-T）仅需12小时就能清除90%的胰腺癌、骨肉瘤细胞，而TIGIT CAR-T需要更长时间和高剂量。在肝癌、多发性骨髓瘤等小鼠模型中，单次输注PVRbbz CAR-T可使肿瘤体积缩小80%以上，且未出现明显毒性。特别值得注意的是，重复抗原刺激实验证实这类CAR-T细胞具有持续增殖能力和记忆表型特征。

关键技术包括：1)基于TCGA和单细胞数据库的泛癌表达谱分析；2)采用CRISPR/Cas9构建CD155敲除肿瘤细胞模型；3)建立皮下、骨内和血液系统肿瘤异种移植模型；4)流式细胞术检测免疫细胞表型变化；5)使用mCRPC患者外周血样本验证临床相关性。

主要研究结果包括：
背景分析：CD155在23种癌症中过表达，正常组织几乎不表达，且高表达患者生存期更短。
表达验证：组织芯片显示90%结肠癌、88%子宫内膜癌强阳性，而癌旁组织仅弱表达。
免疫调节机制：CD155通过抑制T细胞释放颗粒酶B等毒性因子促进免疫逃逸。
CAR-T构建：scFv型比TIGIT ECD型具有更强杀伤力（12小时vs18小时达到同等效果）。
体内疗效：在肝癌模型使肿瘤体积从200mm³降至50mm³，骨肉瘤模型延长生存期2倍。
安全性：未发现重要器官病理损伤，且不与鼠源Tage4蛋白交叉反应。

这项研究的意义在于：首次系统证实CD155满足理想CAR-T靶点的两大核心标准——泛癌特异性和功能重要性。其创新性体现在：1)突破传统"一对一"靶向思维，提供"一对多"治疗策略；2)同时靶向肿瘤细胞和免疫抑制细胞，实现"双杀"效果；3)为TIGIT/CD155通路抑制剂提供联合治疗新思路。未来需在免疫健全模型中进一步验证安全性，并探索与PD-1抑制剂等的联用方案。该成果为突破实体瘤治疗困境点燃了新希望。