综述：线粒体动力学揭示脊髓损伤后促进轴突再生的潜力

这篇综述系统探讨了脊髓损伤（SCI）后线粒体动力学（包括生物合成、融合/分裂、线粒体自噬、运输和锚定等过程）的变化及其对轴突再生的调控作用，提出了通过靶向干预线粒体功能（如AMPK/mTOR、PINK1/Parkin通路）促进神经修复的新策略，为SCI治疗提供了突破性研究方向。

　　

线粒体动力学揭示脊髓损伤后促进轴突再生的潜力

背景

脊髓损伤（SCI）导致的感觉运动功能障碍与轴突再生受限密切相关。作为细胞能量工厂的线粒体，其动态行为（生物合成、融合分裂、自噬、运输和跨细胞转移）在轴突修复中扮演关键角色。SCI后线粒体出现膜破裂和空泡化等病理形态改变，而生长锥延伸所需的ATP供给高度依赖线粒体功能。

线粒体生物合成

线粒体通过核基因组与线粒体基因组（mtDNA）协同完成生物合成。转运酶复合体（TOM/TIM23）介导胞质前体蛋白输入线粒体，而转录因子A（TFAM）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）调控mtDNA复制。研究发现脊髓损伤后RAB7A内体可局部翻译线粒体蛋白mRNA，而Necrostatin-1通过上调TFAM促进mtDNA复制，提示靶向生物合成是潜在治疗方向。

融合与分裂平衡

线粒体通过Mitofusin1/2（MFN1/2）介导外膜融合，OPA1调控内膜融合；而Dynamin相关蛋白1（DRP1）与FIS1/MFF受体结合引发分裂。SCI后分裂过度会导致线粒体碎片化，抑制剂Mdivi-1通过阻断DRP1易位减轻损伤。值得注意的是，大鼠模型中抑制分裂可减少神经元凋亡并改善运动功能，说明维持融合-分裂动态平衡至关重要。

线粒体自噬调控

PINK1/Parkin通路是清除损伤线粒体的核心机制：PINK1在线粒体外膜积累并招募Parkin，触发泛素化及p62/LC3介导的自噬体形成。FUNDC1作为新型自噬受体，其过表达可通过结合LC3增强脊髓神经元存活，而抑制剂3-MA会逆转该保护作用。但缺氧诱导的NIX蛋白过度激活会导致病理性自噬，提示精准调控自噬深度的重要性。

运输与锚定机制

线粒体通过kinesin（KIF5）和动力蛋白进行双向运输，MIRO1/TRAK2复合体介导顺向运输，而LIS1调控逆向运输。锚定蛋白SNPH成熟神经元中高表达会抑制线粒体移动，敲除SNPH可促进损伤轴突的线粒体补充。研究显示SNPH缺失小鼠皮质脊髓束再生增强，证实释放线粒体锚定有助于功能恢复。

跨细胞线粒体转移

隧道纳米管（TNTs）、细胞外囊泡（EVs）和缝隙连接（Cx43）是三种主要转移途径。间充质干细胞（MSCs）来源的线粒体可通过CD157上调增强向运动神经元的转移，而光生物调控（PBM）通过激活Cx36促进星形胶质细胞-神经元线粒体传递。动物实验证实移植线粒体可提升脊髓缺血模型的神经元存活率。

分子调控网络

神经元内AMPK-mTOR通路通过抑制炎症因子（IL-6、TNF-α）和促进自噬维持能量稳态；AKT/PAK5-SNPH轴驱动线粒体替代；而JAK/STAT3信号通过抑制SOCS3增强ATP合成。胶质细胞中RAB7调控自噬体-溶酶体融合，RHO-GTPase1介导的星形胶质细胞线粒体转移形成能量支持网络。

挑战与展望

当前研究面临药物靶向单一、性别差异忽视等局限。未来需开发多通路协同干预策略，如联合抑制SNPH与激活AMPK，或工程化线粒体靶向递送系统。结合中和髓鞘抑制因子（MAIs）等策略，调控线粒体动力学将成为SCI修复的突破点。