昼夜持续噪声通过PI3K/SGK1/Foxo3信号通路诱导海马神经元凋亡及认知功能障碍的机制研究

军事等特殊职业人群长期暴露于昼夜持续噪声环境会导致认知功能障碍，但其神经机制尚不明确。天津健康与环境医学研究所团队通过大鼠模型发现，噪声暴露通过抑制PI3K/SGK1/Foxo3通路关键分子SGK1表达，上调Bax/FasL等凋亡蛋白，导致海马神经元损伤。该研究为噪声相关认知障碍提供了新的治疗靶点，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

在现代工业化社会中，噪声污染已成为威胁人类健康的隐形杀手。军事人员、远洋船员等特殊职业群体长期处于昼夜持续的高强度噪声环境中，其24小时等效声级可达100分贝，远超常规职业暴露限值85分贝/8小时的标准。流行病学研究显示，这种持续噪声暴露与认知功能下降、精神疾病风险增加密切相关，甚至表现出类似阿尔茨海默病（AD）的神经病理特征。然而，传统研究多聚焦于8小时工作制噪声暴露的影响，对全天候噪声导致神经损伤的分子机制认识仍存在重大空白。

天津健康与环境医学研究所的Fu Yiming、Zheng Pengfang等研究人员针对这一科学问题，创新性地建立了模拟军事环境的昼夜节律噪声暴露大鼠模型（日间8小时95分贝+夜间16小时75分贝，持续40天）。通过多组学技术揭示，持续噪声通过抑制血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）表达，阻断PI3K/SGK1/Foxo3信号通路传导，最终触发海马神经元凋亡的分子机制。这项突破性成果发表于《Journal of Translational Medicine》，为开发噪声相关认知障碍的干预策略提供了全新靶点。

研究团队采用四大关键技术方法：行为学评估（Morris水迷宫和旷场实验）检测认知功能；透射电镜和免疫荧光观察神经元超微结构；RNA测序筛选关键差异基因；Western blot验证凋亡通路蛋白表达。所有实验均使用20只雄性Wistar大鼠（180-200g），严格遵循动物伦理规范。

【噪声暴露导致认知行为学改变】
Morris水迷宫测试显示，噪声组大鼠寻找隐藏平台的潜伏期显著延长（p<0.01），在目标象限停留时间减少42%（p<0.05）。旷场实验证实其自主探索能力下降，中央区域活动时间降低35%（p<0.05），表明空间学习和记忆能力受损。

【海马神经元病理特征】
透射电镜观察到噪声组海马区出现内质网扩张、线粒体空泡化等凋亡特征。HE和尼氏染色显示神经元排列紊乱、核固缩。免疫荧光检测到凋亡标志物cleaved caspase-3表达增加2.1倍（p<0.05），而抗凋亡蛋白Bcl-2下降58%（p<0.01）。

【SGK1-PI3K/Foxo3通路调控机制】
转录组分析鉴定出255个差异基因（47上调/208下调），其中SGK1下调最显著（log2FC=-3.2，p=1.2E-6）。KEGG富集分析将该基因定位至PI3K/Akt通路。Western blot证实噪声组p-PI3K/PI3K比值升高1.8倍（p<0.05），但SGK1蛋白降低67%（p<0.01），导致其下游Foxo3磷酸化受阻，促凋亡蛋白Bim和FasL表达上调。

这项研究首次阐明昼夜持续噪声通过"SGK1下调→PI3K/SGK1/Foxo3通路抑制→海马神经元凋亡→认知功能障碍"的级联反应机制。特别值得注意的是，噪声诱导的SGK1表达缺陷与AD特征性Tau蛋白过度磷酸化存在分子交叉，这为理解环境因素诱发神经退行性疾病提供了新视角。研究人员建议，未来可探索SGK1激动剂或PI3K通路调节剂作为噪声相关认知障碍的干预手段。该发现对制定特殊职业人群的噪声防护标准具有重要指导价值，也为环境应激与神经退行性疾病的关联研究开辟了新路径。