黄芩素通过抑制AP-1活性减轻肥胖诱导的肾纤维化机制研究

昆明医科大学团队针对肥胖相关肾纤维化缺乏有效治疗手段的难题，开展黄芩素(SCU)干预研究。通过高脂高糖饮食(HFSD)诱导大鼠肥胖模型，结合RNA-seq、Western blot等技术，发现SCU通过下调AP-1（FOS/JUN）的转录活性和磷酸化水平，减少TGF-β1/FN等促纤维化因子表达，显著改善肾小球肥大和胶原沉积。该研究为肥胖相关肾纤维化的靶向治疗提供了新策略。

　　

随着全球肥胖人口突破20亿，肥胖相关肾纤维化已成为终末期肾病的重要诱因。这种病理状态以肾实质瘢痕形成为特征，目前缺乏有效治疗药物，且发病机制复杂。昆明医科大学的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，揭示了传统中药黄芩提取物黄芩素(Scutellarin, SCU)通过调控AP-1信号通路改善肥胖诱导肾纤维化的创新机制。

研究采用40周高脂高糖饮食(HFSD)建立大鼠肥胖模型，最后8周给予25-100 mg/kg/d SCU干预。通过代谢指标检测、肾脏功能评估、HE/Masson染色观察组织病理变化，结合RNA-seq转录组分析和Western blot等分子生物学技术，系统探究了SCU的肾脏保护作用。

关键实验技术包括：建立HFSD诱导的SD大鼠肥胖模型；血清TG/TC/UA等生化检测；RNA-seq测序与生物信息学分析；免疫荧光检测FOS/JUN共定位；Western blot分析AP-1通路蛋白表达及磷酸化水平。

研究结果显示：

1. SCU改善肥胖相关代谢紊乱和肾功能损伤
   HFSD喂养导致大鼠体重、血脂、血糖显著升高，血清肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)等肾功能指标恶化。SCU干预后这些指标明显改善，且不同剂量间无显著差异。组织学显示SCU显著减轻肾小球肥大（体积减少34.6%）和胶原沉积（纤维化面积降低28.3%）。

2. RNA-seq揭示AP-1通路关键作用
   转录组分析发现肥胖组与SCU治疗组存在148个差异基因交集。PPI网络分析锁定FOS/JUN为核心节点，qPCR验证SCU能显著下调Fos/Jun mRNA表达（降幅达42.8%）。

3. SCU抑制AP-1活化
   Western blot显示SCU不仅降低FOS/JUN总蛋白水平（减少51.2%），还抑制其磷酸化。免疫荧光证实SCU使FOS-JUN共定位系数（Manders系数）从0.78降至0.43，表明AP-1二聚体形成受阻。

4. 纤维化相关蛋白表达下调
   SCU干预使TGF-β1和FN蛋白表达分别降低62.3%和57.8%。免疫组化显示肾组织FN沉积减少，印证SCU通过AP-1-TGF-β1/FN轴发挥抗纤维化作用。

研究结论指出，SCU通过三重机制缓解肥胖相关肾纤维化：
1）转录水平下调FOS/JUN表达
2）抑制AP-1磷酸化激活
3）减少TGF-β1和FN等促纤维化因子产生

该研究首次阐明SCU通过AP-1通路改善肥胖相关肾纤维化的分子机制，为开发靶向AP-1的天然药物提供了重要依据。值得注意的是，SCU在25-100 mg/kg剂量范围内均显示显著效果且无剂量依赖性，提示其临床应用可能具有较宽的安全窗。未来研究需进一步解析SCU直接作用靶点，并探索其在其他器官纤维化中的潜在价值。