IL-6R阻断联合免疫调节重塑成人Still病免疫图谱：单细胞质谱流式揭示治疗新机制

针对难治性成人Still病（AOSD）免疫紊乱机制不清的问题，上海交通大学医学院团队通过高维单细胞质谱流式（CyTOF）技术，解析了IL-6R阻断剂联合免疫抑制剂治疗的免疫重塑效应。研究发现CD8+T细胞异常活化及新型CD45+CD3-CD19-CD66a+群体是AOSD关键特征，IL-18/IL-21/IFN-γ网络驱动疾病进展。该研究为精准免疫干预提供理论依据，发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

成人Still病（AOSD）被称为"医学界的变色龙"，这种罕见的全身性炎症性疾病以高热、皮疹和关节痛为特征，常被误诊为感染或恶性肿瘤。更棘手的是，约40%患者对激素和传统免疫抑制剂无反应，而生物制剂虽有效却缺乏精准的免疫调控依据。尤其当IL-6受体（IL-6R）阻断剂Tocilizumab被用于临床时，其如何重塑免疫生态仍是个黑箱——这正是上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科团队决心揭开的谜题。

研究团队设计了三组人群对照：初治AOSD患者、接受24周Tocilizumab联合甲氨蝶呤/泼尼松治疗的稳定期患者，以及健康志愿者。通过单细胞质谱流式（CyTOF，一种能同时检测35种蛋白标记的高通量单细胞技术）绘制免疫图谱，结合流式验证、RNA测序和Luminex液相芯片检测细胞因子网络。

免疫指纹的发现
SPADE算法分析显示，初治AOSD患者存在CD4⁺T细胞和B细胞耗竭，而CD8⁺T细胞异常扩增。t-SNE降维鉴定出22个免疫亚群，其中7个在治疗后恢复至正常水平，但5个亚群（如CD27⁺记忆B细胞）持续异常。最惊人的发现是一个全新CD45⁺CD3^-CD19^-CD10^-CD66a⁺群体，占PBMC的41.4%，其高表达NF-κB p65和mTOR信号分子，在独立队列中证实与疾病活动度正相关。

CD8⁺T细胞的炎症引擎作用
转录组分析揭示，AOSD患者的CD8⁺T细胞凋亡相关基因（FAS、CASP7）下调，而NF-κB通路基因（BIRC5、SLC7A11）上调。流式验证显示CD161⁺CD8⁺（Tc17细胞）比例降低，但HLA-DR⁺和PD-1⁺（CD279⁺）活化亚群显著增加，形成促炎微环境。

IL-18的核心枢纽地位
细胞因子网络分析发现，IL-18与疾病活动评分、CD4⁺T细胞亚群及血红蛋白水平均呈强关联。尽管IL-6水平升高，但其与临床指标相关性弱，提示IL-6R阻断可能通过间接调控IL-18等下游因子发挥作用。

这项研究首次系统描绘了AOSD的免疫全景图，揭示IL-6R阻断剂通过纠正CD8⁺T细胞极化、恢复B细胞稳态及清除病理性的CD66a⁺群体发挥疗效。遗留的某些免疫异常（如持续低记忆B细胞）提示需要联合靶向治疗。该成果不仅为AOSD分层治疗提供生物标志物，其发现的CD66a⁺亚群更为探索中性粒细胞异质性开辟了新方向。正如研究者强调，未来需关注长期治疗中IL-15/IL-23的异常升高，警惕"次生细胞因子风暴"风险。