HDAC3通过调控cGAS-STING信号通路在银屑病发病机制中的关键作用及治疗潜力

本研究针对银屑病（psoriasis）这一慢性炎症性皮肤病的治疗难题，通过系统性实验揭示了组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）通过线粒体DNA（mtDNA）-cGAS-STING信号轴驱动角质形成细胞炎症反应的新机制。研究人员采用临床样本分析、IMQ诱导小鼠模型和细胞实验，证实HDAC3抑制剂RGFP966可显著改善银屑病样皮炎，其通过减少活性氧（ROS）产生、维持线粒体膜电位（MMP）和阻断mtDNA泄漏实现抗炎作用。该发现为靶向表观遗传-线粒体-天然免疫交叉调控的精准治疗提供了新策略。

　　

银屑病是一种困扰全球约3%人口的慢性炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞异常增殖和持续的免疫激活。尽管近年来生物制剂的应用取得了显著进展，但停药后的高复发率和治疗副作用仍是临床面临的重大挑战。更令人困扰的是，银屑病的发病机制至今尚未完全阐明，尤其是表观遗传调控、线粒体功能障碍和天然免疫反应之间的复杂交互作用亟待揭示。

针对这一科学难题，南方医科大学顺德医院等机构的研究人员Chong Zeng、Xiujuan Wen、Zibo Wei和Xinhuai Dong团队在《Journal of Translational Medicine》发表重要研究成果。他们发现组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在银屑病皮损中异常高表达，并通过激活cGAS-STING信号通路促进疾病进展。这项研究不仅阐明了HDAC3调控银屑病的新机制，还为开发靶向表观遗传-线粒体-免疫网络的联合治疗策略提供了理论依据。

研究采用了多种关键技术方法：通过GEO数据库（GSE13355数据集）进行生物信息学分析；使用IMQ诱导的银屑病样小鼠模型进行体内验证；建立IL-17A/IL-1α/TNF-α/IL-6刺激的HaCaT细胞炎症模型；应用流式细胞术、透射电镜（TEM）和免疫荧光等技术评估线粒体功能；采用Western blot和qRT-PCR分析信号通路关键分子表达。

HDAC3和cGAS-STING信号通路在银屑病中的异常激活
通过对临床样本和GSE13355数据集的分析，发现HDAC3 mRNA和蛋白在银屑病皮损中显著上调。免疫组化显示HDAC3主要表达于表皮角质形成细胞和浸润淋巴细胞，与cGAS、STING的表达呈正相关。Western blot证实三者在银屑病皮损中的蛋白水平均高于正常皮肤2-3倍。

HDAC3抑制缓解IMQ诱导的银屑病样皮炎
在IMQ诱导的小鼠模型中，高剂量HDAC3抑制剂RGFP966（10 mg/kg）显著改善皮肤红斑、鳞屑等症状，使PASI评分降低约50%。组织学分析显示其可逆转表皮增厚（从85.6±7.2μm降至52.3±5.8μm）和脾脏肿大。ELISA检测发现该治疗使促炎因子IL-6、TNF-α水平下降40-60%，同时提升抗氧化指标SOD和GSH含量。

HDAC3调控线粒体功能障碍的分子机制
在细胞实验中，促炎因子组合诱导HaCaT细胞产生大量ROS（增加2.1倍），导致线粒体膜电位（MMP）下降60%和结构损伤。透射电镜观察到线粒体嵴断裂和空泡化。而RGFP966处理可恢复SOD1/SOD2表达，减少mtDNA向胞质泄漏（降低65%），通过抑制cGAS-STING-TBK1信号轴发挥抗炎作用。

研究结论与意义
该研究首次揭示了HDAC3通过"ROS-线粒体损伤-mtDNA泄漏-cGAS-STING激活"的正反馈循环促进银屑病进展的完整机制。临床前实验证实特异性抑制HDAC3可同时靶向表观遗传修饰（HDAC3）、氧化应激（SOD1/2）和天然免疫（cGAS-STING）三大病理环节，这种多靶点干预策略为克服现有治疗的局限性提供了新思路。尤其值得注意的是，研究发现角质形成细胞中mtDNA（而非核DNA）是激活cGAS-STING通路的主要内源性配体，这为理解银屑病中自身DNA感知机制提供了关键证据。这些发现不仅深化了对银屑病发病机制的认识，也为开发基于HDAC3抑制剂的联合治疗方案奠定了理论基础。