基于铜离子配位自组装的CICF纳米系统协同光热/光动力/化学动力学疗法增强肿瘤免疫治疗

为解决单一免疫疗法响应率低及肿瘤微环境(TME)免疫抑制难题，北京胸科医院团队开发了铜离子(Cu2+)驱动的多模态纳米系统CICF。通过一锅法自组装CpG寡核苷酸、吲哚菁绿(ICG)和叶酸(FA)，实现了化学动力学疗法(CDT)、光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)协同诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，并联合TLR9激动剂CpG重塑免疫微环境。该研究为简化多功能纳米药物合成提供了新范式，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

癌症治疗领域正面临免疫疗法响应率低和肿瘤免疫抑制微环境两大挑战。尽管PD-1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂取得突破，但单药治疗对"冷肿瘤"效果有限。传统化疗和放疗虽能诱导肿瘤抗原释放，却缺乏特异性且副作用大。如何通过纳米技术整合多种治疗模态，同时简化合成工艺，成为当前研究痛点。

北京胸科医院与医科院药物所团队创新性地利用生物相容性配位化学原理，开发了名为Cu-ICG-CpG-FA（CICF）的"一体化"纳米系统。该研究通过铜离子介导的配位自组装技术，将免疫佐剂CpG寡核苷酸、光敏剂吲哚菁绿(ICG)和靶向分子叶酸(FA)集成于单一纳米颗粒，实现了"合成简化、功能强化"的设计理念。论文发表于《Journal of Nanobiotechnology》，为协同免疫治疗提供了新思路。

研究采用三大关键技术：1) 铜离子配位自组装构建200nm级纳米颗粒；2) 叶酸受体介导的肿瘤靶向递送；3) 近红外激光(808nm)触发多模态治疗。实验使用4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型验证疗效，通过流式细胞术、ELISA和免疫荧光分析免疫应答。

【合成与表征】
通过Cu²⁺与CpG磷酸骨架、ICG磺酸基的配位作用，成功制备粒径216nm的球形CICF纳米颗粒。HAADF-STEM-EDS证实Cu、P(CpG)、S(ICG)元素均匀分布，FA修饰使zeta电位降至-19mV。酸响应实验(pH6.4)显示肿瘤微环境触发药物释放，ICG负载率达64%。

【多模态治疗机制】
光热测试显示CICF在808nm激光下5分钟内升温至61°C，光热转换效率达33.35%。MB降解实验证实Cu⁺/H₂O₂芬顿反应产生·OH，GSH消耗实验证明其耗竭肿瘤抗氧化防御。DPBF检测显示ICG介导高效¹O₂生成，实现PTT/PDT/CDT三效协同。

【细胞实验】
叶酸靶向使4T1细胞对CICF摄取量提升2.4倍。DCFH-DA检测显示激光照射组ROS水平最高，CCK-8实验证实CICF+NIR组细胞存活率仅19.7%。Calcein-AM/PI双染显示显著凋亡，Western blot检测到HMGB1核转位和CRT膜暴露，证实ICD效应。

【动物实验】
体内成像显示CICF在肿瘤部位富集量较非靶向组高2.2倍。治疗15天后，CICF+NIR组肿瘤体积抑制率达81%，肺转移结节数显著减少。流式检测显示CD8⁺T细胞浸润增加2.1倍，DC成熟率(CD80⁺CD86⁺)达76.8%，血清IL-6/TNF-α水平显著升高。

该研究突破性地通过配位化学简化了多功能纳米药物合成流程，首次实现Cu²⁺/CpG/ICG的一锅法自组装。其核心价值在于：1) 酸响应性降解实现TME特异性药物释放；2) CDT消耗GSH增强氧化应激；3) PTT/PDT诱导ICD协同CpG激活TLR9通路。这种"自增强"设计克服了传统纳米载药系统合成复杂、载量低的缺点，为临床转化提供新策略。安全性评估显示主要器官无病理损伤，但铜代谢机制仍需长期追踪。未来可探索与其他免疫检查点抑制剂的联用方案，进一步拓展其在"冷肿瘤"治疗中的应用前景。