综述：原位放射化学掺杂功能化无机纳米平台用于肿瘤诊疗应用：纳米肿瘤学的范式转变

这篇综述系统阐述了原位放射化学掺杂技术（in situ radiochemical doping）在合成放射性标记无机纳米粒子（NPs）中的革新性应用，通过将放射性核素（如64Cu、90Y等）直接嵌入纳米晶格，显著提升标记效率和体内稳定性，克服传统双功能螯合剂（BFC）法的局限性，为癌症诊疗一体化（theranostics）和精准肿瘤学（precision oncology）提供新策略。

　　

引言

癌症作为全球主要死因，其治疗面临恶性细胞失控增殖和转移的挑战。纳米诊疗学（nanotheranostics）将诊断与治疗功能整合于单一纳米平台，通过响应内源性/外源性刺激实现个性化治疗。核医学中，放射性标记纳米粒子（NPs）通过SPECT/PET成像技术可实时追踪药代动力学，但传统方法依赖双功能螯合剂（BFC），存在标记条件苛刻、核素解离导致毒性等问题。

放射性标记方法

外源性标记：通过BFC或化学吸附将核素锚定于NPs表面，但易因酶解或血清成分作用导致核素脱落。例如，⁶⁴Cu标记的RGD肽-超顺磁性氧化铁NPs用于PET/MRI双模态成像，但高温标记可能破坏靶向配体活性。
内源性标记：包括封装、同位素交换、辐照活化及原位掺杂。其中，原位掺杂将放射性核素（如¹⁹⁸Au、¹⁵³Sm）直接掺入NPs晶格，兼容低比活度核素（如反应堆生产的⁶⁴Cu），且避免BFC的使用。例如，⁶⁴Cu掺杂的硫化铜NPs（[⁶⁴Cu]CuS-PEG）在血清中稳定性>95%，肿瘤摄取达7.6%ID/g。

靶向机制与细胞摄取

NPs通过被动（EPR效应）或主动靶向（如RGD肽结合α_vβ₃整合素）富集于肿瘤。但EPR效应存在个体差异，且蛋白冠（protein corona）形成可能影响NPs的血液半衰期和免疫清除。优化NPs尺寸（<5 nm肾清除）、形状（棒状延长循环）及表面电荷（中性减少肝摄取）是关键。例如，PEG化[¹⁵³Sm]NaLuF₄ NPs通过EPR效应实现12.48%ID/g肾蓄积。

诊疗应用

分子成像：如⁶⁸Ga掺杂氧化铁NPs（[⁶⁸Ga]Ga-C-IONP-RGD）实现PET/MRI双模态成像，靶向肿瘤新生血管。多模态探针（如NaLuF₄:Yb,Tm@NaGdF₄(¹⁵³Sm)）整合上转换发光（UCL）、CT、SPECT和MRI，提升诊断准确性。
放射治疗：α核素（如²²⁵Ac）通过高线性能量转移（LET）诱导DNA双链断裂，而β核素（如⁹⁰Y）则通过自由基杀伤细胞。例如，[¹⁰³Pd]Pd@Au-PEG NPs用于前列腺癌纳米近距离治疗，肿瘤抑制率达56%。

临床转化挑战

尽管临床前成果显著（如Cornell dots进入临床试验），但需解决以下问题：

1. 合成标准化：需开发自动化模块处理高活度核素（如>37 GBq的¹⁹⁸Au）；
2. 生物屏障：肿瘤异质性和蛋白冠影响靶向效率；
3. 纳米毒性：长期滞留于肝/脾可能引发毒性；
4. 治疗窗匹配：核素半衰期需与NPs生物半衰期协调。

结论

原位放射化学掺杂技术通过稳定整合治疗性核素，推动纳米诊疗剂向临床转化。未来需跨学科合作优化NPs设计，结合多模态成像和精准放疗策略，最终实现癌症诊疗的范式革新。