编辑推荐：
为解决肿瘤转移及免疫逃逸难题，研究人员开发 FTZ@Fu SANs（超分子组装纳米颗粒）。其可响应酸性肿瘤微环境（TME）释放药物，诱导铁死亡及免疫原性细胞死亡（ICD），抑制肿瘤生长与转移，为肿瘤靶向治疗提供新策略。
肿瘤转移犹如癌细胞的 “迁徙恶行”，90% 的癌症相关死亡都与之紧密相连。在肿瘤转移的复杂过程中，癌细胞不仅要突破诸如失巢凋亡抵抗等多重阻碍，更会通过代谢重编程在缺氧、营养匮乏的恶劣微环境中存活，还能巧妙逃脱免疫系统的 “监视追捕”。传统治疗手段在应对肿瘤转移时常常力不从心，而铁死亡作为一种新型的离子依赖型细胞死亡方式，因其能引发强烈的脂质过氧化（LPO）并具有免疫原性，为攻克肿瘤转移带来了新希望。同时，免疫治疗虽在肿瘤领域展现出潜力，但如何提升其疗效、打破肿瘤的免疫抑制微环境仍是亟待解决的难题。
为了应对这些挑战，台北医科大学的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们开发了一种岩藻聚糖（Fu）修饰的铁 - 单宁酸（TA）- 唑来膦酸（Zol）超分子组装纳米复合物（FTZ@Fu SANs），旨在通过协同诱导铁死亡和增强肿瘤免疫治疗来抑制肿瘤转移。这项研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上，为肿瘤治疗领域带来了新的曙光。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在纳米颗粒制备方面，通过配位驱动自组装技术，将 Fe3?、TA 和 Zol 组装成 FTZ SANs，再通过氢键作用在其表面修饰岩藻聚糖，得到 FTZ@Fu SANs。在表征技术上，利用动态光散射（DLS）测定纳米颗粒的粒径和 ζ 电位，通过透射电子显微镜（TEM）观察颗粒形态，借助傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X 射线光电子能谱（XPS）和 X 射线衍射（XRD）分析分子间的相互作用和结构特征。在细胞和动物实验中，采用 MTT 法检测细胞 viability，通过流式细胞术分析树突状细胞（DC）的成熟度和吞噬活性，利用免疫荧光染色和 Western blot 检测相关蛋白表达，在动物体内通过 IVIS 生物发光成像系统观察肿瘤生长和转移情况。
制备与表征 FTZ@Fu SANs
研究人员通过配位驱动自组装及表面修饰成功制备了 FTZ@Fu SANs。FTZ SANs 由 Fe3?、TA 和 Zol 通过配位键和非共价相互作用组装而成，其粒径约为 145 nm，ζ 电位为 - 20 mV。表面修饰岩藻聚糖后，FTZ@Fu SANs 粒径略微增加至 150 nm，ζ 电位降低至 - 45 mV，表明岩藻聚糖成功修饰在纳米颗粒表面。透射电子显微镜图像显示，FTZ SANs 和 FTZ@Fu SANs 呈现球形或不规则形态，与致密的 FZ MNCs 相比密度较低。元素分析证实 Fe、TA、Zol 和岩藻聚糖成功结合，FTIR 和 XPS 分析进一步验证了分子间的配位和氢键作用，说明超分子组装成功。
pH 响应释放与 Fenton 反应
FTZ@Fu SANs 具有显著的 pH 响应特性。在酸性肿瘤微环境（pH 5.5）中，TA 的酚羟基质子化，削弱了 Fe-TA-Zol 的配位键，导致纳米颗粒解体，释放出 Fe3?和 Zol。与 FZ MNCs 相比，FTZ SANs 在酸性条件下能更有效地释放药物。同时，TA 作为还原剂促进 Fe3?/Fe2?的转化，增强 Fenton 反应，产生大量羟基自由基（?OH），消耗细胞内谷胱甘肽（GSH），抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4），从而诱导铁死亡。电子顺磁共振（EPR）分析显示，FTZ@Fu SANs 在 pH 6.5 时产生的?OH 是 FZ MNCs 的 2.5 倍，证实了其强大的氧化应激能力。
FTZ@Fu SANs 靶向肿瘤细胞并抑制生长
细胞摄取实验表明，FTZ@Fu SANs 能通过岩藻聚糖与肿瘤细胞表面 P - 选择素的特异性结合，高效进入肿瘤细胞，且在 1 小时内积累于溶酶体。MTT 实验和集落形成实验显示，FTZ@Fu SANs 对乳腺癌（MDA-MB-231、Hs578T 等）和肺癌（A549、PC9）细胞具有显著的抑制作用，而 FZ 和 FT MNCs 几乎无细胞毒性。在 4T1 肿瘤球体模型中，FTZ@Fu SANs 能有效诱导细胞死亡，且对转移性 4T1-LM 细胞的抑制作用更强，表明其对转移性肿瘤细胞具有更强的靶向性。
诱导铁死亡与免疫原性细胞死亡
FTZ@Fu SANs 通过多种途径诱导铁死亡。其产生的?OH 和 Fe2?引发脂质过氧化，导致线粒体膜电位（MMP）下降，线粒体活性氧（mtROS）增加。同时，FTZ@Fu SANs 上调核受体共激活因子 4（NCOA4），促进铁蛋白 ophagy，增加细胞内游离铁水平，进一步加剧铁死亡。此外，FTZ@Fu SANs 诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促使钙网蛋白（CRT）暴露和细胞外 ATP 释放，激活 STING 通路，促进干扰素 -γ（IFN-γ）和颗粒酶 B（Granzyme B）的表达，从而激活树突状细胞（DC），增强抗肿瘤免疫反应。
体内抑制肿瘤转移与重塑免疫微环境
在小鼠原位肿瘤模型中，FTZ@Fu SANs 能显著抑制肿瘤生长和肺转移，减少 Ki67 阳性细胞，增加 γH2AX 阳性细胞，表明其抑制肿瘤增殖并诱导 DNA 损伤。免疫组化分析显示，FTZ@Fu SANs 治疗后，肿瘤组织中 IFN-γ 和 Granzyme B 表达增加，调节性 T 细胞（Treg）减少，CD8? T 细胞浸润增加，说明其重塑了免疫抑制微环境。与免疫检查点阻断（ICB）疗法联合使用时，FTZ@Fu SANs 能进一步增强治疗效果，抑制肿瘤生长和转移，表明其与 ICB 具有协同作用。
单细胞 RNA 测序分析
单细胞 RNA 测序（scRNA-Seq）分析显示，FTZ@Fu SANs 治疗后，肿瘤组织中 T - 自然杀伤（T-NK）细胞亚群（如 naive 和 memory CD4、CD8、CD8-NK-like T 细胞）比例增加，内皮细胞比例减少。CD8-NK-like 细胞中 IFN-γ 和 Granzyme B 的表达升高，干扰素刺激基因（ISG）特征增强，表明 FTZ@Fu SANs 能激活抗肿瘤免疫细胞，增强免疫应答。基因本体（GO）和通路分析显示，FTZ@Fu SANs 影响血管生成、伤口愈合和细胞外基质组织等通路，进一步抑制肿瘤转移。
这项研究开发的 FTZ@Fu SANs 通过超分子组装和表面修饰，实现了对转移性肿瘤细胞的特异性靶向，利用 pH 响应释放和 Fenton 反应诱导铁死亡，同时激活 STING 通路引发免疫原性细胞死亡，重塑了肿瘤免疫微环境。其与免疫检查点阻断疗法的协同作用，为肿瘤的化学免疫治疗提供了新的策略。FTZ@Fu SANs 在抑制肿瘤转移和增强抗肿瘤免疫方面展现出的显著效果，为临床治疗肿瘤转移提供了极具潜力的新型纳米药物平台，有望开启肿瘤靶向治疗和化学免疫治疗的新篇章。
