多层网络嵌入技术MultiXVERSE揭示GABA神经递质与癌症的因果关联

为解决生物数据复杂性和异质性导致的药物发现难题，研究人员开发了通用多层网络嵌入方法MultiXVERSE，成功预测并实验验证了GABA与癌症的因果关联，为多组学研究和药物重定位提供了新工具。

　　

在生物医学研究领域，海量多源异构数据的整合一直是重大挑战。随着蛋白质互作、药物靶点和疾病表型等数据的爆炸式增长，传统分析方法已难以捕捉分子-表型间的复杂关联。尤其令人困扰的是，现有网络嵌入技术无法同时处理包含基因、药物和疾病的多层异质网络，这严重制约了从系统层面理解疾病机制和发现新药靶点的能力。

针对这一瓶颈，Tufts大学的研究团队开发了名为MultiXVERSE的通用多层网络嵌入算法。该方法创新性地融合了随机游走重启(RWR)和Kullback-Leibler最小化技术，首次实现了对任意结构多层网络（包括多重网络、异质网络和二分网络）的嵌入分析。研究人员构建了包含3个分子网络层、4个药物网络层和疾病单层网络的大型异质网络，通过链接预测验证其ROC-AUC值均超过0.9。

关键技术包括：1) 基于MultiXrank框架的通用RWR算法，参数设置r=0.7，η=[1/3,1/3,1/3]；2) 噪声对比估计(NCE)优化嵌入空间；3) 球面k均值聚类(k=500)识别功能模块；4) 非洲爪蟾(Xenopus laevis)模型验证预测结果。

研究结果首先在早衰症集群分析中得到验证，发现KCNK13钾离子通道等新关联基因。更引人注目的是，通过聚类分析发现GABA能药物（如加巴喷丁）与多种癌症的强关联：

GABA药物预测显示多种癌症关联
对巴氯芬、扎来普隆等GABA激动剂进行链接预测，发现其与肾上腺皮质癌、食管癌等显著相关。其中佐匹克隆仅在18位预测到直肠肿瘤关联。

实验验证GABA的致癌效应
用GABA_A受体激动剂蝇蕈醇(muscimol)处理非洲爪蟾胚胎后，100%出现黑色素细胞异常：细胞形态由圆形变为梭形，并异常迁移至神经管等部位，呈现典型癌前病变特征。这与临床发现的GABA通过GHB促进胶质瘤生长的机制相印证。

早衰症集群的生物学验证
在包含LMNA基因的集群中，发现与Birk-Barel综合征相关的KCNK13基因，揭示了离子通道异常与早衰的新关联，支持生物电信号在衰老中的作用假说。

这项发表于《BMC Bioinformatics》的研究具有多重意义：技术上，MultiXVERSE突破了现有方法仅能处理2层网络的限制；生物学上，首次通过计算预测结合实验验证确立了GABA信号直接诱导癌变的因果关系；临床上，为神经递质调节剂（如加巴喷丁）的肿瘤风险评估提供了依据。未来可扩展应用于社交网络分析等领域，其通用框架将推动多层网络研究的跨学科发展。值得注意的是，该模型目前尚不能预测药物靶点互作的方向性，这是下一步需要改进的方向。