春分与秋分调控鹿鼠周年繁殖节律及DNA甲基化的表观遗传机制研究

本研究针对实验室啮齿类动物在人工控制环境下仍表现出繁殖季节性的现象，以封闭饲养数十年的鹿鼠(Peromyscus)为模型，通过分析97,000余条繁殖记录和全基因组甲基化数据，揭示春分/秋分时节出生的母鼠通过CpG位点差异甲基化（特别是9月出生个体的显著去甲基化）调控促性腺激素释放激素分泌，进而影响夏季繁殖优势的分子机制。该发现为理解非光周期依赖的周年生物钟重置提供了新视角，对实验动物标准化和人类季节性生理研究具有重要启示。

　　

在自然界中，动物通过感知昼夜长短变化（光周期）和温度波动来调节繁殖行为，这种周年节律（circannual rhythm）是确保后代在食物充足时期出生的关键适应机制。然而有趣的是，即便在严格控温控光的实验室环境中，啮齿类动物仍会神秘地保持繁殖季节性，暗示着除光周期外还存在未被认知的环境信号调控系统。更引人深思的是，人类流行病学研究也发现出生季节会影响寿命和神经内分泌功能，但相关机制始终成谜。

美国南卡罗来纳大学等机构的研究团队通过分析鹿鼠遗传资源中心(PGSC)长达60年的繁殖数据（覆盖6个鹿鼠品系、97,000余条记录），结合全基因组甲基化测序技术，首次揭示春分和秋分这两个天文节点对动物繁殖节律的表观遗传编程作用。这项发表于《BMC Biology》的研究发现，9月出生的母鼠通过特定CpG位点的周期性甲基化变化，显著影响其后代的夏季繁殖优势，为理解生物钟的环境重置机制提供了全新范式。

研究主要采用三种关键技术：1）基于SINE和12-knots GAM模型的大规模繁殖数据分析（涉及BW、LL等6个品系）；2）哺乳动物甲基化芯片（覆盖37,000个CpG位点）结合环形统计学方法；3）阴道细胞学追踪发情周期（比较冬季/夏季出生个体的周期差异）。所有动物样本均来自PGSC封闭繁殖群体，排除野外环境干扰。

研究结果部分，"Association between birth season and time of littering"显示：通过正弦模型分析发现，3月和9月出生的母鼠其后代出生月份呈现显著周期性（P<0.01），冬季（9-2月）出生的个体更倾向在夏季繁殖，该效应在多配偶制品系（BW、LL）中尤为突出。12-knots GAM模型进一步验证这种关联性（R=0.32-0.48），且母鼠比公鼠表现出更强的季节记忆（P<0.001）。

"Preference for summer breeding by winter-born parents"部分揭示：多配偶制鹿鼠中，冬季出生的父母产生夏季后代的数量是冬季的1.8倍（BW品系P=0.0005），而单配偶制品系（IS、EP）无此差异。阴道细胞学显示冬季出生的BW母鼠发情周期延长15%（P<0.05），这可能是其夏季繁殖优势的生理基础。

"Circannual methylation at birth"部分发现：在全基因组筛选出的377个周期性甲基化CpG中，61%在9月呈现最低甲基化水平（FDR<0.1）。雌性特异性甲基化基因包括神经发育相关基因Ypel3和Rnf220（P<0.05）。特别值得注意的是，多配偶制品系中GnRH分泌通路相关基因的甲基化波动幅度是单配偶制的3倍。

"Environmental signals in captivity impact methylation"部分通过对比传统笼具与IVC饲养条件，发现传统笼具中冬季出生的BW品系Msl2基因（参与X染色体剂量补偿）甲基化水平降低23%（P=0.01），提示湿度或气味等人工环境信号可能通过表观遗传调控影响繁殖节律。

研究结论指出，鹿鼠在人工环境中仍能通过"秋分重置机制"维持周年繁殖节律，这表现为：1）9月出生的个体呈现全基因组范围的甲基化重编程；2）多配偶制物种对季节信号更敏感；3）雌性通过GnRH通路调控发情周期。该发现不仅为实验室动物的季节性偏差提供解释，更重要的是揭示了天文节气可能通过表观遗传印记影响哺乳动物生理功能的普适机制。研究首次将天体运行周期（equinox）、DNA甲基化（CpG methylation）和繁殖行为（breeding performance）三者建立分子联系，为理解生物钟的环境适应机制开辟了新方向。未来研究可进一步探索这些发现在人类季节性情感障碍和生殖健康中的应用价值。