综述：糖尿病并发症中细胞外基质的失调：临床影响与新分子靶点

这篇综述系统阐述了糖尿病并发症中细胞外基质（ECM）失调的分子机制与临床意义，聚焦TGF-β/SMAD信号通路、AGE-RAGE相互作用及基质金属蛋白酶（MMP）失衡在糖尿病视网膜病变（DR）、肾病（DKD）等器官损伤中的作用，为靶向ECM的治疗策略提供了理论依据。

　　

糖尿病并发症的全球负担与发病机制

糖尿病并发症包括心肌病、肝病、视网膜病变、肾病、神经病变和足溃疡，构成全球健康重大负担。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球糖尿病相关支出达9660亿美元，其中并发症治疗占主要部分。糖尿病并发症的病理核心在于高血糖诱导的氧化应激、炎症反应和晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，这些因素共同导致ECM异常重塑。

ECM稳态失衡的分子基础

ECM由胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖等组成，其动态平衡受MMP与组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）调控。糖尿病状态下，TGF-β/SMAD通路过度激活促进胶原沉积，而microRNA（如miR-29）的缺失加剧纤维化。AGEs通过交联ECM蛋白（如IV型胶原）导致基底膜增厚，在视网膜和肾脏中分别引发微血管渗漏和滤过功能障碍。

器官特异性ECM病理改变

糖尿病视网膜病变：高血糖通过VEGF促进视网膜新生血管形成，同时FN-整合素轴破坏血-视网膜屏障（RBB），CXCL1介导的中性粒细胞浸润进一步加重炎症。NLRP3炎症小体激活引发视网膜细胞焦亡，尤其是Müller细胞和神经节细胞的损伤。

糖尿病肾病：肾小球基底膜（GBM）增厚和系膜扩张是早期特征，持续高血糖通过HIF-1α通路加剧肾小管间质纤维化。临床研究证实，严格控糖可延缓微量白蛋白尿进展，但晚期结构改变不可逆。

其他并发症：肝星状细胞（HSCs）激活导致肝纤维化；心肌ECM沉积降低心脏弹性；周围神经的ECM异常堆积阻碍神经修复，而足溃疡的愈合障碍与MMP活性抑制相关。

治疗策略与未来方向

靶向ECM的疗法包括TGF-β抑制剂（如吡非尼酮）、AGE-RAGE阻断剂和MMP激活剂。天然化合物（如姜黄素、黄芪甲苷）通过调节氧化应激和炎症显示潜在疗效。未来需探索个性化医疗和再生医学策略，整合ECM调控与代谢干预，以改善患者预后。

结论

ECM失调是糖尿病多器官损伤的共同通路，其分子机制涉及复杂的细胞死亡（焦亡、坏死性凋亡）和信号网络交叉对话。深入理解ECM动态变化将为开发新型干预手段提供关键靶点，最终实现糖尿病并发症的可防可控。