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为探究川崎病（KD）冠状动脉病变（CALs）持续机制，研究人员开展 CALs 患儿血清基质金属蛋白酶（MMPs）和组织抑制剂（TIMPs）动态变化研究。发现治疗后 MMP-8、MMP-9 降低，CALs 持续组 TIMP-1 更低，为机制解析提供新方向。
川崎病（Kawasaki disease，KD）作为儿童常见的急性血管炎症性疾病，已成为导致儿童后天性心脏病的首要原因。其主要并发症冠状动脉病变（coronary artery lesions，CALs），包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤，严重影响患儿健康。尽管静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）联合大剂量阿司匹林是主要治疗手段，但仍有部分患儿会出现 CALs 持续，且其机制至今尚未明确。现有研究虽已发现一些风险因素，如年龄 <18 个月、男性、发热> 10 天等，但对于 CALs 持续的深层生物学机制仍需进一步探索。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其组织抑制剂（tissue inhibitors of matrix metalloproteinases，TIMPs）因在细胞外基质重塑和降解中起关键作用，被认为可能与 CALs 的发生发展相关，但治疗前后其动态变化与 CALs 持续的关系尚不明确。在此背景下，首都医科大学附属儿童医院心内科联合首都儿科研究所儿童发育营养组学北京市重点实验室的研究人员开展了相关研究，旨在揭示 MMPs 和 TIMPs 在 KD 合并 CALs 患儿中的动态变化及其与 CALs 短期预后的关联，该研究成果发表在《Italian Journal of Pediatrics》。
为开展此项研究，研究团队采用了巢式病例对照研究设计，样本来源于 2023 年 4 月至 2024 年 6 月首都医科大学附属儿童医院心内科收治的 KD 合并 CALs 患儿。研究分为发现集和验证集，纳入标准包括年龄 < 18 岁、首次住院确诊 KD、发热期 CALs（定义为 Z-value≥2.0）等，排除在外院已接受治疗、临床资料不全或不配合随访者。治疗方案遵循指南，给予 IVIG（2 g/kg）和口服阿司匹林（急性期 30-50 mg/kg/day，恢复期 3-5 mg/kg/day），对 IVIG 抵抗或合并 KD 休克综合征（KDSS）者给予相应治疗。随访 3 个月，将 CALs 持续（冠状动脉 Z-score仍≥2.0）者纳入持续组，按性别、年龄 2:1 匹配纳入 regression 组。主要技术方法包括：在发热期（IVIG 治疗前）和退热期（治疗后 48-72 小时无热）采集空腹静脉血，运用 Quantibody? Human MMP Array 检测血清 MMP-1、-2、-3、-8、-9、-10、-13 和 TIMP-1、-2、-4 水平，通过 ELISA 对发现集筛选出的差异蛋白在验证集进行验证，采用 R 语言和 SPSS 进行统计分析，以 logFC 绝对值 > 0.263 且校正 P<0.05 为差异蛋白筛选标准。
研究结果
分组及临床特征
发现集中，69 例患儿纳入研究，60 例完成随访，其中 8 例（13.3%）CALs 持续（4 男 4 女，中位年龄 3.00 岁），按 2:1 匹配 16 例 regression 组（9 男 7 女，中位年龄 1.65 岁）。验证集中，62 例患儿纳入，54 例完成随访，6 例（11.1%）CALs 持续（4 男 2 女，中位年龄 1.35 岁），匹配 12 例 regression 组（8 男 4 女，中位年龄 2.55 岁）。两组间性别、年龄、IVIG 治疗时间、发热天数、炎症指标、CALs 数量及最大 Z-score等均无统计学差异。
血清 MMPs 和 TIMPs 动态变化
在发热期，持续组与 regression 组血清 MMPs 和 TIMPs 水平无显著差异。治疗后，两组 MMP-8、MMP-9 水平均较发热期降低（P<0.05）。退热期，持续组血清 TIMP-1 水平显著低于 regression 组（P<0.05），验证集结果与发现集一致，即治疗后两组 MMP-9 水平均下降（P<0.05），TIMPs 中仅 TIMP-1 在持续组显著低于 regression 组（P<0.05）。
研究表明，KD 合并 CALs 患儿血清 MMPs 和 TIMPs 存在动态变化，治疗后 TIMP-1 水平低下可能与 CALs 持续相关。MMPs 在炎症激活下参与细胞外基质降解，IVIG 等治疗通过抑制免疫反应使 MMP-8、MMP-9 水平下降，而 TIMPs 作为 MMPs 抑制剂，其水平变化影响着基质重塑的平衡。本研究首次系统分析了 KD 患儿发热期和退热期 MMPs/TIMPs 谱，发现治疗后 TIMP-1 水平与 CALs 持续的关联，提示 TIMP-1 可能通过调控 MMP-9 活性影响血管重塑，为 CALs 持续机制提供了新视角。这一发现不仅深化了对 KD 血管病变病理过程的认识，也为未来靶向 MMPs/TIMPs 通路、改善 CALs 预后的治疗策略提供了潜在方向，如通过调节 TIMP-1 水平增强细胞外基质稳定性，促进 CALs 消退。尽管研究存在样本量较小、未检测蛋白活性等局限，但其为 KD 合并 CALs 的机制研究和治疗探索迈出了重要一步，值得进一步深入探讨。
