孕酮和脱氧皮质酮衍生的GABA能神经类固醇在特应性皮炎小鼠模型中诱导瘙痒相关抓挠行为的研究

特应性皮炎(AD)患者瘙痒机制不明，京都药科大学团队发现PROG和DOC衍生的GABA能神经类固醇（如Allo-P、P）通过中枢机制显著增加AD小鼠抓挠行为，首次揭示这类神经类固醇可能介导AD中枢性瘙痒，为靶向治疗提供新思路。

　　

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，瘙痒是其核心症状，严重影响患者生活质量。尽管已知IL-4、IL-31等细胞因子参与瘙痒过程，但中枢神经系统（CNS）在AD瘙痒中的作用机制尚不明确。临床观察发现，压力、酒精和夜间睡眠等影响CNS功能的因素会加剧AD患者的瘙痒症状，提示中枢机制可能参与其中。然而，这一机制的具体分子基础仍有待阐明。

京都药科大学的研究团队长期致力于AD瘙痒机制的研究。他们此前发现，通过特殊饮食（缺乏多不饱和脂肪酸和淀粉）诱导的AD小鼠模型，在慢性AD状态下，催眠剂量的乙醇或巴比妥类药物会显著增加抓挠行为，而健康小鼠则无此反应。基于此，团队将目光投向3α,5α-四氢孕酮（别孕烯醇酮，Allo-P）——一种与乙醇和巴比妥类药物具有相似药理作用的神经类固醇。Allo-P是GABA_A受体的正变构调节剂，由孕酮（PROG）经5α-还原酶和3α-羟基类固醇脱氢酶代谢产生。团队此前证实，Allo-P脑室内给药可显著增加AD小鼠的抓挠行为，但其他具有类似作用的神经类固醇是否参与AD瘙痒尚未探索。

本研究通过脑室内给药结合行为学分析，系统评估了PROG和脱氧皮质酮（DOC）衍生的多种GABA能神经类固醇对AD小鼠瘙痒行为的影响。研究发现，在雌性AD小鼠中，PROG衍生的孕烷醇酮（P）与Allo-P类似，能显著增加抓挠行为；DOC衍生的3α,5α-和3α,5β-四氢脱氧皮质酮（Allo-THDOC和THDOC）也可诱导抓挠，但效应较弱。值得注意的是，睾酮衍生的3α,5α-雄烷二醇（5α-Adiol）即使在高剂量下也无此作用。性别比较显示，Allo-P在雌雄AD小鼠中诱导的抓挠行为无显著差异。这些结果首次证明PROG和DOC衍生的GABA能神经类固醇可通过中枢机制促进AD瘙痒，而睾酮衍生物则无此作用。

研究采用的主要技术包括：1）通过定制饮食（缺乏PUFA和淀粉）诱导AD小鼠模型；2）脑室内（i.ci.）给药技术精确递送神经类固醇至中枢；3）视频记录结合人工计数定量分析1小时内抓挠行为持续时间。

研究结果部分显示：

1. PROG衍生的GABA能神经类固醇增加雌性AD小鼠抓挠行为：Allo-P和P均呈剂量依赖性诱导抓挠，其中P（10μg/位点）效应与Allo-P相当，抓挠高峰出现在给药后30分钟内。
2. DOC衍生的神经类固醇效应较弱：Allo-THDOC和THDOC需更高剂量（20μg/位点）才能显著增加抓挠，且行为持续时间短于PROG衍生物。
3. 性别差异不显著：Allo-P在雌雄AD小鼠中诱导的抓挠程度相似，而5α-Adiol在两种性别中均无效。

讨论指出，虽然所有测试的神经类固醇都具有C3α-OH结构（GABA_A受体作用的关键基团），但其瘙痒诱导能力与已知的GABA_A受体调节强度不完全一致。例如，5α-Adiol虽能激活GABA_A受体却无促瘙痒作用，提示可能存在其他靶点（如5-HT₃受体或电压门控钙通道）的协同作用。此外，与抗癫痫研究不同，本研究未发现神经类固醇作用的性别差异，这可能为AD临床治疗提供更普适的靶点。

该研究的创新性在于：首次揭示PROG和DOC衍生的特定神经类固醇亚类通过中枢机制参与AD瘙痒，为解释压力、昼夜节律等因素加剧瘙痒的现象提供了分子基础。未来针对这类神经类固醇合成酶（如5α-还原酶）的抑制剂，或可开发为控制AD难治性瘙痒的新策略。论文发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》，为神经免疫调节与皮肤病学的交叉研究提供了重要证据。