综述：奥马环酮治疗弗里德赖希共济失调患者氨基转移酶升高的管理：专家意见与使用考量

这篇综述深入探讨了Nrf2激活剂奥马环酮(omaveloxolone)在治疗弗里德赖希共济失调(FA)过程中出现的氨基转移酶(ALT/AST)升高的机制与管理策略。文章结合MOXIe临床试验数据与专家共识，指出此类升高多为短暂、可逆且无肝损伤证据，并提出基于代谢通路（如谷胱甘肽合成和葡萄糖-丙氨酸循环）的潜在生理性适应解释。推荐遵循标签指南进行肝功能监测，同时提供真实世界中更保守的剂量调整方案（如≥3×ULN时暂停给药），以平衡治疗获益与安全性。

　　

引言

弗里德赖希共济失调(FA)是一种由FXN基因突变导致的罕见神经退行性疾病，全球患病率约1:40,000。其特征包括运动协调障碍、心肌病和糖尿病等并发症，平均寿命仅35-40年。奥马环酮作为首个获批的FA治疗药物（适用于≥16岁患者），通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)通路改善线粒体功能，在MOXIe研究中显著延缓疾病进展。然而，37%的患者出现ALT/AST升高，引发对长期治疗安全性的关注。

氨基转移酶升高的机制：Nrf2激活的代谢适应

奥马环酮诱导的ALT/AST升高可能反映Nrf2介导的生理性代谢重塑。Nrf2上调γ-谷氨酰转移酶(GGT)和谷胱甘肽合成酶(GS)，促进谷胱甘肽(GSH)生成——ALT/AST催化反应产生的谷氨酸正是GSH合成前体。同时，Nrf2通过葡萄糖-丙氨酸循环（依赖ALT）和苹果酸-天冬氨酸穿梭（依赖AST）优化能量代谢。动物模型显示，Keap1基因敲除小鼠的ALT1/2表达显著增加，而Nrf2激活剂在非酒精性脂肪肝模型中虽升高转氨酶却改善肝组织学，印证其肝保护作用。

临床证据：MOXIe研究的启示

MOXIe Part 2数据显示，奥马环酮组ALT/AST升高多为轻度（中位持续时间33天），无病例符合Hy定律标准（ALT/AST≥3×ULN且胆红素>2×ULN）。值得注意的是：

• 峰值多出现在治疗12周内，48周后逐渐回落
• 停药后4周内指标恢复正常
• 开放标签扩展(OLE)研究中，长期治疗者肝毒性事件未见增加
  唯一因ALT 13.6×ULN停药的患者，2个月后完全恢复，无后遗症。

专家共识：从标签指南到真实世界实践

基线评估：需排除脂肪肝等共存肝病，尤其关注心衰患者的肝功能波动。
监测策略：

• 前3个月每月检测ALT/AST/胆红素
• 若指标持续正常，可逐步延长间隔至每3-6个月
  剂量调整：
• ≥3×ULN无肝损伤证据时，美国专家建议2周暂停后复测
• 法国早期用药计划(EAP)采用>5×ULN阈值
  重启治疗：推荐阶梯式滴定（50mg→100mg→150mg QD），每2周监测直至稳定。

展望与局限

正在进行的SKYCLARYS PASS登记研究（纳入300例FA患者，随访5年）将提供更全面的长期安全性数据。当前建议需谨慎应用于合并肝毒性药物（如他汀类）的患者。尽管奥马环酮的肝酶升高机制尚未完全阐明，其通过Nrf2通路带来的临床获益已为FA治疗树立新标杆。