基于质量源于设计(QbD)的长效达非那新阴道环的研发与表征：女性膀胱过度活动症治疗新策略

为解决达非那新氢溴酸盐(DBr)口服给药生物利用度低(15-19%)和患者依从性差的问题，印度研究人员通过质量源于设计(QbD)方法开发了含DBr的聚氨酯基质阴道环(IVR)。该研究采用32因子设计优化配方，实现21天持续释药(T90%=20.71天)，机械强度达5.78±0.4 MPa，且经组织学验证具有良好生物相容性。这一创新递送系统为女性膀胱过度活动症(OAB)提供了非肝首过代谢的替代治疗方案。

　　

膀胱过度活动症(OAB)是困扰全球12.8%女性的常见泌尿系统疾病，典型症状包括尿急、尿频和夜尿，严重影响生活质量。目前临床主要采用口服抗毒蕈碱药物如达非那新氢溴酸盐(DBr)治疗，但该药物面临两大困境：首过代谢导致生物利用度仅15-19%，以及全身性副作用引发的患者依从性差。更棘手的是，DBr作为BCS II类药物存在溶解性差的问题，其传统口服制剂需每日给药，而现有改良剂型如透皮贴剂和自乳化系统仍未解决根本问题。

印度帕鲁尔大学药学院的研究团队独辟蹊径，借鉴已获批的奥昔布宁阴道环临床优势，创新性地将阴道给药途径应用于DBr递送。他们开发的长效阴道环(IVR)通过局部给药绕过肝脏代谢，同时利用阴道丰富血管网络与膀胱逼尿肌的解剖学关联实现靶向递送。这项发表于《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，首次将质量源于设计(QbD)理念系统应用于阴道环开发，为女性健康领域递药系统树立了新标杆。

研究团队采用注射成型技术结合3²因子设计优化配方，核心方法包括：以聚氨酯(PU 85)为基质材料、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)为增塑剂构建载药系统；通过响应面法分析聚合物用量(X₁)与增塑剂浓度(X₂)对机械性能(Y₁)和释药参数(T_50%、T_90%)的影响；采用HPLC法监测21天累积释药率；使用Sprague-Dawley大鼠模型评估阴道组织相容性；并通过HeLa细胞系进行体外细胞毒性测试。

Development and characterization of long-acting darifenacin intravaginal ring
通过32全因子设计，研究人员发现当PU 85用量为2.45g、DBP浓度17.68%时，IVR达到最优性能：拉伸强度5.78±0.4 MPa满足阴道环机械要求，压缩率86.82±5.1%保证使用舒适度，21天累积释药达91.03±3.2%。关键的是，T_50%和T_90%分别为10.33天和20.71天，完美实现三周持续给药目标。

Optimization of IVR using 3² factorial design
响应面分析揭示聚合物用量与拉伸强度呈正相关（系数+0.55），而增塑剂则呈现负效应（-0.18）。释药动力学符合伪零级方程，表明药物通过聚合物基质扩散释放。FTIR和DSC证实药物与辅料无相互作用，228-230°C的DBr熔融峰在复合体系中保持稳定。

Characterization of DBr IVR
加速稳定性试验显示，40°C/75%RH条件下储存3个月后，IVR各项指标无显著变化。组织病理学显示阴道上皮层完整无炎症浸润，HeLa细胞存活率>95%，证实生物安全性。与口服制剂相比，该IVR预计可将给药频率从每日一次降至三周一次。

这项研究开创性地将工程学设计与药学需求相结合：通过QbD方法确保IVR的机械性能与释药特性平衡；利用阴道-膀胱的解剖学关联实现局部靶向；规避首过效应提升生物利用度。其意义不仅在于为OAB患者提供新选择，更展示了阴道环技术在女性健康领域的广阔前景——从避孕到慢性病管理，这种用户友好的给药方式可能重塑女性用药范式。研究团队特别指出，该平台技术可灵活调整用于其他需要长期给药的女性专科疾病，为个性化医疗开辟新途径。