多组学揭示BCAA代谢关键分子L-亮氨酸与HMGCS1作为非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预后标志物

免疫治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)中疗效差异显著，亟需精准预测标志物。中国医学科学院肿瘤医院团队通过多组学分析，发现支链氨基酸(BCAA)代谢通路中L-亮氨酸血浆水平及HMGCS1基因表达可预测免疫治疗响应，揭示其通过调控胆固醇稳态和CD8+ T细胞浸润影响肿瘤微环境。该研究为个体化免疫治疗提供新靶点，发表于《Respiratory Research》。

　　

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达85%。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用显著改善了晚期NSCLC患者的生存，但仍有约75%的患者无法从中获益。目前临床常用的预测标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)等存在局限性，亟需更可靠的生物标志物。近年来，代谢重编程与肿瘤免疫逃逸的关联成为研究热点，支链氨基酸(BCAA)代谢在T细胞功能调控中的作用尤其引人关注。

中国医学科学院肿瘤医院的研究团队在《Respiratory Research》发表了一项开创性研究，通过整合血浆代谢组学、转录组学、单细胞测序和空间转录组等多组学技术，系统揭示了BCAA代谢通路关键分子L-亮氨酸和HMGCS1作为NSCLC免疫治疗疗效预测标志物的价值。研究发现高血浆L-亮氨酸水平与更好的免疫治疗响应相关，而HMGCS1高表达则通过促进胆固醇合成和BCAA降解，塑造免疫抑制性微环境，导致CD8⁺ T细胞浸润减少。动物实验证实靶向抑制HMGCS1可增强PD-1单抗的抗肿瘤效果。

研究团队采用了以下关键技术方法：1) 两个独立NSCLC队列(n=133)的血浆非靶向UPLC-MS/MS代谢组学分析；2) 公共数据库(GEO/TCGA)中多个NSCLC和黑色素瘤免疫治疗队列的转录组学挖掘；3) 多重免疫荧光(mIF)验证HMGCS1蛋白表达与CD8⁺ T细胞的空间分布；4) 单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析HMGCS1⁺肿瘤细胞的分子特征；5) 小鼠Lewis肺癌模型评估HMGCS1基因敲除/过表达对PD-1治疗响应的影响。

血浆代谢组学揭示BCAA代谢与免疫治疗响应的关联
通过对93例发现队列和40例验证队列的血浆样本分析，研究发现L-亮氨酸在获得持久临床获益(DCB)的患者中显著高表达，其预测免疫治疗响应的AUC达0.87。功能分析显示BCAA代谢通路显著富集，且L-亮氨酸水平与CD4⁺ T细胞数量呈正相关。

BCAA相关分子亚型与预后风险模型构建
基于27个预后相关BCAA基因，研究者将NSCLC分为4个亚型，其中Cluster 4表现为高BCAA降解活性、低CD8⁺ T细胞浸润和不良预后。进一步构建的5基因风险模型(ACAT2/ALDH2/HMGCS1/MLYCD/PPM1K)在多个免疫治疗队列中验证了预测价值，高风险组患者PFS显著缩短。

HMGCS1作为核心调控因子的机制解析
研究发现HMGCS1高表达与胆固醇合成增强、CD8⁺ T细胞减少显著相关。单细胞分析显示HMGCS1⁺肿瘤细胞具有更高的基因组不稳定性，并通过TIGIT-PVR等配体-受体对与耗竭性T细胞相互作用。空间转录组证实HMGCS1在侵袭性腺癌(IAC)中的表达显著高于原位腺癌(AIS)。

动物实验验证治疗靶点价值
在PD-1单抗治疗的Lewis肺癌模型中，HMGCS1敲除导致肿瘤消退，而过表达则加速肿瘤生长。RNA-seq显示HMGCS1过表达细胞中BCAA降解和脂肪酸代谢通路显著激活。

在DLBCL中的拓展验证
研究团队在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)队列中发现，HMGCS1高表达与复发风险增加相关，其表达水平与胆固醇稳态通路活性呈正相关，进一步验证了该基因跨瘤种的预后价值。

这项研究首次系统阐明了BCAA代谢通路在NSCLC免疫治疗响应中的调控作用，提出了"代谢-免疫"交互的新机制：HMGCS1通过双重调控胆固醇合成和BCAA降解，塑造免疫抑制性微环境。临床转化方面，血浆L-亮氨酸水平可作为无创预测指标，而HMGCS1抑制剂(如Hymeglusin)与免疫治疗的联合策略值得进一步探索。研究为克服免疫治疗耐药提供了新的代谢干预靶点，对实现NSCLC精准治疗具有重要指导意义。