炎症性肠病与静脉血栓栓塞症的遗传关联机制研究：基于多组学分析的共病基础探索

本研究针对炎症性肠病(IBD)患者静脉血栓栓塞症(VTE)高发机制不明的问题，通过整合LDSC、GNOVA、LAVA和conjFDR等多层次遗传分析方法，首次揭示IBD（尤其溃疡性结肠炎UC）与VTE存在显著基因组相关性（Rg=0.1515，P=0.0014），定位7个共享基因位点（如ABO、NFKBIA等），为共病机制提供遗传学证据，发表于《Thrombosis Journal》。

　　

研究背景
炎症性肠病(IBD)作为一种复杂的免疫性疾病，全球发病率持续攀升，其最严重的肠外并发症之一——静脉血栓栓塞症(VTE)的风险较普通人高8-10倍。尽管流行病学已确认这种关联，但传统研究受限于样本偏差和混杂因素，且既往孟德尔随机化(MR)研究仅验证了单向因果关系，对共享遗传机制的探索仍属空白。这一知识缺口直接影响了临床预防策略的精准制定，亟需从多维度遗传层面解析共病基础。

研究设计与方法
镇江社会事业发展科技计划资助的研究团队利用欧洲人群GWAS数据（IBD病例25,042例，VTE病例26,333例），采用四步分析法：1) 通过LDSC和GNOVA评估全基因组遗传相关性；2) 应用LAVA定位染色体局部关联区域；3) 采用cond/conjFDR识别共定位SNP；4) 通过FUMA平台进行功能注释。关键技术包括基于1000 Genomes Phase 3参考面板的LD校正、Benjamini-Hochberg多重检验校正（FDR<0.05）。

研究结果

1. 全基因组相关性：UC与VTE(FinnGen)遗传相关性最强（Rg=0.1515，P=0.0014），CD相关性较弱（Rg=0.0583，P=0.188），验证集结果一致。
2. 区域关联特征：LAVA分析发现IBD-VTE共享位点集中于1/2/5/12/18号染色体，其中5号染色体（含ABO基因座）在双队列中均被验证。
3. 共定位基因：conjFDR分析鉴定出7个跨队列显著基因：
   • ABO：通过vWF/FVIII糖基化调控凝血活性
   • NFKBIA：介导NF-κB通路促炎与促凝双重效应
   • FADS2：影响花生四烯酸代谢促进血小板聚集
   • UC特异性基因BRAP激活MAPK/ERK通路

结论与意义
该研究首次构建了IBD-VTE的多尺度遗传关联图谱：1）证实UC患者更高的VTE风险存在遗传基础，解释临床观察差异；2）发现ABO等基因通过"糖基化-凝血因子"轴和"炎症-内皮损伤"双途径驱动血栓形成；3）为开发基于遗传标志物的VTE风险分层模型（如TMEM258变异评分）提供靶点。《Thrombosis Journal》刊发的这项成果，不仅深化了对IBD肠外并发症机制的理解，更推动了个体化抗凝治疗决策的精准化发展。