小檗胺通过上调FTO表达抑制肾细胞癌增殖与侵袭的机制研究

本研究针对肾细胞癌(RCC)治疗中靶向药物耐药性难题，揭示了天然化合物小檗胺(BBM)通过激活肥胖相关基因(FTO)表达，抑制RCC细胞增殖、迁移及侵袭的新机制。苏州大学团队通过体外实验证实BBM可剂量依赖性阻滞细胞周期于G0/G1期并下调CyclinD1蛋白，体内实验显示其显著抑制裸鼠移植瘤生长且毒性较低。关键发现是BBM通过上调m6A去甲基化酶FTO的表达水平，逆转了RCC的恶性表型，临床样本分析进一步验证FTO低表达与患者不良预后相关。该研究为晚期转移性RCC提供了新型天然药物候选方案，发表于《BMC Cancer》。

　　

肾细胞癌(RCC)作为泌尿系统高发恶性肿瘤，早期症状隐匿且易转移，约30%局部RCC患者术后仍出现复发。尽管靶向药物如舒尼替尼等改善了晚期患者生存，但耐药性问题突出，亟需开发新策略。近年来，中药活性成分的抗肿瘤潜力备受关注，其中从黄芦木提取的双苄基异喹啉生物碱小檗胺(BBM)已被报道在多种癌症中具有抑制增殖、诱导凋亡的作用，但其对RCC的作用机制尚不明确。同时，表观遗传调控关键因子FTO作为首个发现的m⁶A去甲基化酶，在肿瘤中呈现双重作用，其在RCC中的生物学功能及药物调控价值有待探索。

苏州大学研究人员通过系列实验系统评估了BBM对RCC的抑制作用及分子机制。采用AlamarBlue法检测细胞活性，发现BBM以剂量和时间依赖性方式抑制786-O和OSRC-2细胞增殖，IC₅₀分别为19.83μM和32.76μM。划痕实验与Transwell结果显示，20μM BBM处理48小时可使细胞迁移率下降50%以上，侵袭细胞数减少60%。裸鼠移植瘤实验证实30 mg/kg剂量腹腔注射可显著缩小肿瘤体积（P<0.01），且心肝肺肾器官系数无异常。机制研究发现：1）细胞周期分析显示BBM使G0/G1期细胞比例增加10%-15%，Western blot检测到CyclinD1蛋白表达量下降40%；2）qPCR和免疫印迹证实BBM剂量依赖性上调FTO mRNA（2.5倍）和蛋白（1.8倍）表达；3）临床265例样本分析显示FTO在癌旁组织高表达率75% vs 肿瘤组织49%（P<0.01），且低FTO患者5年生存率降低30%；4）siRNA敲低FTO可逆转BBM对细胞增殖和侵袭的抑制效应。

研究结论表明，BBM通过激活FTO-m⁶A表观遗传调控轴，双重抑制RCC细胞周期进程和转移能力。该发现不仅阐明了BBM抗RCC的新靶点，还为开发基于天然产物的FTO激动剂提供了理论依据。论文创新性在于首次揭示BBM-FTO调控网络在RCC中的抑癌作用，为克服靶向治疗耐药性提供了替代方案。未来研究可进一步优化BBM衍生物结构，探索其与现有靶向药物的协同效应。