壳聚糖纳米颗粒负载乳酸杆菌分泌组通过调控信号通路抑制结肠腺癌细胞生长的机制研究

针对结直肠癌(CRC)治疗副作用大、靶向性差的问题，伊朗德黑兰医科大学团队创新性将乳酸杆菌(L. acidophilus)分泌组(L.a-sup)与壳聚糖纳米颗粒(CSNP)结合，构建CSNP/L.a-sup复合物。研究发现该复合物能显著下调β-Catenin、TGF-α等致癌基因表达，同时上调PTEN、caspase-9等抑癌基因达114.3倍，在结肠模拟pH~6.8环境下实现76%缓释。该研究为CRC靶向治疗提供了新型生物-纳米协同策略，发表于《BMC Cancer》。

　　

在全球癌症死亡率中高居第二位的结直肠癌(CRC)，正面临传统化疗药物如5-氟尿嘧啶(5-FU)疗效瓶颈与严重毒副作用的双重挑战。当Wnt/β-Catenin、PI3K等关键信号通路失控时，致癌基因的异常激活与抑癌基因的沉默就像脱轨的列车，推动着癌细胞疯狂增殖。近年来，益生菌代谢产物与纳米载体的"双剑合璧"策略崭露头角——乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)分泌的活性物质能精准调控癌细胞凋亡，而壳聚糖纳米颗粒(Chitosan nanoparticles, CSNP)则如同智能导弹，可保护药物穿越消化道的枪林弹雨。但如何让这两种"天然武器"发挥协同效应，仍是悬而未决的科学谜题。

伊朗德黑兰医科大学的研究团队开展了一项开创性研究，通过离子凝胶法将L. acidophilus分泌组(L.a-sup)装载到CSNP中，构建出新型纳米复合物CSNP/L.a-sup。研究人员采用动态光散射(DLS)和扫描电镜(SEM)表征纳米颗粒特性，通过MTT法评估细胞毒性，并运用实时定量PCR技术系统检测了12个CRC相关基因的表达变化。

形态学特性与药物释放
研究显示CSNP/L.a-sup粒径为478.6±219.9 nm，表面电荷-8.9 mV，在模拟结肠环境(pH~6.8)下48小时缓释率达76%。电镜图像揭示其呈规则球形结构，蛋白包封效率高达74.6%。这种"智能"释放特性确保药物能精准抵达病灶。

细胞摄取与安全性
荧光标记实验发现，Caco-2细胞在2小时内即可高效内吞纳米颗粒。值得注意的是，CSNP/L.a-sup对正常人类真皮成纤维细胞(HDF)的存活率保持92.6%，展现良好生物相容性。

基因调控的协同效应
在分子机制层面，CSNP/L.a-sup展现出"双管齐下"的调控智慧：

• 致癌基因刹车：β-Catenin表达降至0.42倍，TGF-β更骤降至0.16倍
• 抑癌基因油门：PTEN表达飙升42.1倍，凋亡关键因子caspase-9暴增114.3倍
  特别有趣的是，单独CSNP能抑制TGF-α表达，而单独L.a-sup对此无效，但两者结合后却产生协同抑制效果，暗示纳米载体与生物活性成分存在精妙互作。

与传统化疗的对比优势
相较于5-FU仅能下调部分致癌基因，CSNP/L.a-sup展现出更全面的调控网络：在5-FU处理组中PTEN仅增加1.95倍时，纳米复合物却实现42.1倍的惊人提升。这种"多靶点、低毒性"的特性，使其成为传统化疗的理想补充方案。

这项研究首次揭示CSNP与益生菌分泌组的协同抗肿瘤机制，为CRC靶向治疗开辟了新路径。就像为抗癌武器装上"导航系统"和"弹药库"，这种生物-纳米复合物既能精准定位肿瘤组织，又能多维度调控致癌信号网络。尽管目前仍停留在细胞实验阶段，但其在模拟肠道环境中的稳定性和高效基因调控能力，已为后续动物实验和临床转化奠定坚实基础。未来研究可进一步优化纳米颗粒参数，探索其对肿瘤微环境免疫调控的影响，或将改写CRC的治疗格局。