PROTAC靶向降解MDM2在p53野生型/突变型及CDK4/6抑制剂耐药性ER阳性乳腺癌中的突破性治疗策略

针对雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中p53突变和CDK4/6抑制剂（如abemaciclib）耐药难题，德国雷根斯堡大学医学中心团队通过比较MDM2抑制剂AMG-232与PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的疗效，发现PROTAC能显著抑制p53野生型/突变型及耐药细胞增殖，并下调MHC-I和CD276表达。该研究为克服传统靶向治疗局限性提供了新思路，发表于《BMC Cancer》。

　　

乳腺癌治疗面临两大挑战：约20%的雌激素受体阳性（ER+）病例存在p53功能缺失突变，而CDK4/6抑制剂（如abemaciclib）的耐药性问题日益突出。传统MDM2小分子抑制剂因脱靶效应和p53依赖性难以临床应用。德国雷根斯堡大学医学中心的Alina Goerg等团队在《BMC Cancer》发表研究，创新性采用双Nutlin结构的PROTAC分子，通过诱导MDM2自降解，实现对p53野生型（MCF-7）、abemaciclib耐药型（MCF-7^res）及p53突变型（T-47D）ER+乳腺癌的高效抑制。

研究通过动态流式细胞术分析细胞周期、Western blot检测信号通路、Annexin-V凋亡实验及免疫标志物表型分析，系统评估了PROTAC的分子机制。

结果1：PROTAC显著阻断细胞周期进程
流式数据显示，10μM PROTAC使80%的MCF-7^nat细胞阻滞于第一周期G0/G1期，效果优于AMG-232（40%阻滞）。p53突变的T-47D细胞对AMG-232完全耐药，但PROTAC仍能诱导60%细胞周期停滞。

结果2：p53非依赖性凋亡诱导
96小时处理后，PROTAC在三种细胞中均引发60-70%凋亡率，证实其作用不依赖p53状态。Western blot显示T-47D细胞的MDM2被降解，而MCF-7中MDM2/p53因PROTAC结合竞争而稳定化。

结果3：关键通路调控差异
PROTAC显著下调p73和Rb蛋白，并消除Rb蛋白在Ser⁶⁰⁸/Ser⁷⁸⁰/Ser⁷⁹⁵/Ser^807/811位点的磷酸化。p21在p53野生型细胞中持续上调，但在T-47D中无变化，提示存在p53非依赖的细胞周期调控机制。

结果4：免疫原性改变
PROTAC特异性下调MHC-I和CD276表达，而AMG-232无此效应，这可能影响肿瘤免疫逃逸。

结论与意义
该研究首次证明双Nutlin-PROTAC可通过p53非依赖途径有效治疗ER+乳腺癌，尤其对CDK4/6抑制剂耐药和p53突变型病例具有突破性意义。其独特的多周期阻滞和免疫调节作用为临床转化奠定基础，未来需在PDX模型等体内实验中进一步验证。研究还揭示了MDM2-p73-Rb轴作为luminal乳腺癌的新型治疗靶点，为克服当前靶向治疗瓶颈提供了方向。