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为探究血清低密度脂蛋白（LDL）在结直肠癌（CRC）中的作用，研究人员以 Ldlr?/?小鼠为模型，研究胆固醇对肿瘤生长的影响及乳酸杆菌、辛伐他汀的作用。发现高胆固醇促进肿瘤，二者可缓解，为 CRC 治疗提供新方向。
在生命的长河中，癌症如同阴霾笼罩着人类健康，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）更是其中的 “顽固分子”。近年来，越来越多的研究发现，血清胆固醇水平升高与结直肠腺瘤及结直肠癌风险增加相关，但血清低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）在 CRC 发展中的具体作用却一直迷雾重重。胆固醇究竟是如何在 CRC 的舞台上 “推波助澜” 的？又是否有办法遏制其 “恶行”？带着这些疑问，宁夏医科大学总医院、宁夏医科大学等机构的研究人员展开了深入探索，相关研究成果发表在《BMC Cancer》上，为揭开 CRC 与胆固醇的神秘面纱提供了重要线索。
为了攻克这一科学难题，研究人员采用了多种关键技术方法。首先构建了盲肠肿瘤异种移植小鼠模型，选用 Ldlr?/?（低密度脂蛋白受体敲除）小鼠，通过高胆固醇饮食模拟体内高胆固醇环境。同时，运用 16S rRNA 测序技术分析粪便微生物群的多样性和组成变化，借助 Western blot 检测蛋白表达水平，利用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）验证乳酸杆菌的丰度，还通过 ELISA 试剂盒检测血清中的生化指标如 LDL-C、IL-2 等。此外，使用 SW480 和 HT-29 等 CRC 细胞系进行体外实验，探究胆固醇和辛伐他汀对细胞的作用机制。
血清胆固醇升高促进肿瘤生长
研究人员通过盲肠肿瘤异种移植小鼠模型发现，喂食高胆固醇饮食的 Ldlr?/?小鼠形成了更大的肿瘤，肿瘤重量显著增加。HE 染色和 Ki-67 染色显示肿瘤恶性程度加剧，细胞增殖活跃。进一步检测发现，Ldlr?/?小鼠血清胆固醇和 LDL/VLDL 水平显著升高，这表明高胆固醇环境为 CRC 的发展提供了 “温床”，促进了肿瘤的生长和恶化。
乳酸杆菌改变粪便微生物群生态多样性
为了探究益生菌的作用，研究人员对小鼠进行乳酸杆菌灌胃处理，并对粪便样本进行 16S rRNA 测序分析。结果显示，不同处理组的肠道微生物群组成存在明显差异。乳酸杆菌 supplementation 增加了有益菌如 [Eubacterium] coprostanoligenes group 和 Muribaculum 的相对丰度，而抗生素处理则导致乳酸杆菌丰度下降，拟杆菌和 Parasutterella 等菌属增加。qPCR 验证了粪便中乳酸杆菌的丰度变化，表明乳酸杆菌能够重塑肠道菌群结构，改善肠道微生态。
肠道菌群重塑通过降低血清胆固醇缓解 CRC 肿瘤生长
在结直肠癌模型中，抗生素处理导致肿瘤增大，而乳酸杆菌喂养则显著减轻了肿瘤生长，降低了血清胆固醇和 LDL/VLDL 水平。HE 染色和 Ki-67 染色显示，乳酸杆菌 supplementation 抑制了 CRC 的生长，减轻了肿瘤的恶性程度。这说明乳酸杆菌可能通过降低血清胆固醇水平，发挥抗肿瘤作用，肠道菌群重塑在其中起到了关键作用。
辛伐他汀通过降低胆固醇调节 CRC 中 PD-L1 表达
研究发现，辛伐他汀处理 Ldlr?/?盲肠异种移植小鼠后，MC38-luc 细胞的生物发光信号显著降低，肿瘤生长减缓。HE 和 Ki-67 染色显示 CRC 增殖减慢，PD-L1 表达降低，同时 CD3 表达增加，表明 T 细胞浸润增强。血清胆固醇和 LDL/VLDL 水平也显著降低，IL-2、TNF-α 和 IFN-γ 等炎症因子水平下降，提示辛伐他汀通过降低胆固醇，激活免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应。
胆固醇维持 CRC 中 PD-L1 稳定性
体外细胞实验表明，在 SW480 和 HT-29 细胞中，添加胆固醇导致 PD-L1 水平呈剂量依赖性上调，而添加辛伐他汀则使 PD-L1 丰度随剂量增加而下调。这说明胆固醇能够维持 PD-L1 的稳定性，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，而辛伐他汀通过降低胆固醇，抑制 PD-L1 表达，恢复 T 细胞功能，从而增强抗肿瘤免疫。
这项研究揭示了血清胆固醇在 CRC 进展中的关键作用，发现高胆固醇通过激活 PI3K/AKT 信号通路、维持 PD-L1 稳定性等机制促进肿瘤生长，并抑制抗肿瘤免疫反应。而乳酸杆菌通过重塑肠道菌群、降低血清胆固醇，辛伐他汀通过抑制胆固醇合成、调节 PD-L1 表达和增强 T 细胞浸润，均能有效缓解 CRC 肿瘤生长。这些发现为 CRC 的治疗提供了新的策略和靶点，强调了胆固醇管理在 CRC 治疗中的重要性，为开发基于肠道菌群调控和胆固醇干预的联合免疫治疗方法奠定了基础。未来，进一步研究胆固醇与肠道菌群的相互作用机制，以及长期使用乳酸杆菌和辛伐他汀的安全性和有效性，将为 CRC 的临床治疗带来更多希望。
