姜黄素衍生物Bisacurone通过调控CHOP/GRP78通路改善大鼠心肌缺血再灌注损伤的机制研究

四川大学华西公共卫生学院团队针对心肌缺血再灌注损伤（MIRI）这一临床难题，发现姜黄素衍生物Bisacurone可通过抑制氧化应激（MDA/SOD）、下调炎症因子（TNF-α/IL-1β/TGF-β）及凋亡通路（Bax/Caspase-3），显著改善大鼠心功能指标（LVEDP/dP/dtmax）和心肌酶谱（CK-MB/cTn-I），其核心机制涉及内质网应激关键蛋白CHOP/GRP78的调控，为心血管保护药物开发提供新靶点。

　　

心血管疾病是全球首要死因，其中缺血性心脏病（IHD）占死亡病例的三分之一。急性心肌梗死（AMI）作为IHD的主要表现，尽管现有药物和介入治疗取得进展，但心肌缺血再灌注损伤（MIRI）导致的细胞死亡仍是临床难题。MIRI涉及复杂的病理机制，包括氧化应激、钙超载、炎症级联反应和细胞凋亡等。传统药物如地尔硫?虽能缓解症状，但存在副作用且无法完全阻止心肌细胞损伤。因此，从天然产物中寻找高效低毒的心肌保护剂成为研究热点。

四川大学华西公共卫生学院心血管病学研究团队聚焦姜黄中的活性成分Bisacurone（一种倍半萜类化合物）。前期研究表明该成分在抗炎、抗氧化和抗凋亡方面具有潜力，但其对MIRI的作用机制尚未阐明。为此，研究人员通过建立大鼠左冠状动脉前降支结扎再灌注模型，系统评估了Bisacurone对心脏功能、氧化应激、炎症及凋亡通路的影响，相关成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》。

研究采用以下关键技术：1）建立大鼠心肌缺血再灌注模型（LAD结扎30分钟/再灌注60分钟）；2）多模态心脏功能评估（心电图、血流动力学、左心室压力检测）；3）生化指标检测（CK-MB、LDH、ATP酶及线粒体复合物活性）；4）分子机制分析（qRT-PCR检测ANP/BNP/cTn-I等mRNA表达，Western blot分析CHOP/GRP78蛋白）；5）组织病理学与超微结构观察（H&E染色、透射电镜）。

研究结果
1. Bisacurone改善心脏功能与结构
给药14天后，Bisacurone（50/100 μg/kg）显著降低缺血再灌注引起的QRS间期延长（p<0.05）和LVEDP升高（p<0.05），同时提升±dp/dt_max值。组织学显示心肌变性、间质炎症评分降低，电镜观察到线粒体嵴结构修复。

2. 调控氧化应激与能量代谢
治疗组心脏MDA和NO水平下降（p<0.05），SOD/GSH活性恢复，线粒体复合物I-IV及Na⁺K⁺-ATP酶活性显著提升（p<0.01），提示能量代谢改善。

3. 抑制炎症与凋亡通路
Bisacurone下调TNF-α/IL-1β/TGF-β mRNA表达（p<0.001），上调抗凋亡因子Bcl-2并抑制Bax/Caspase-3。流式检测显示心肌细胞凋亡率降低50%以上（p<0.001）。

4. 靶向内质网应激机制
Western blot证实Bisacurone剂量依赖性抑制CHOP（p=0.027）和GRP78（p=0.009）蛋白表达，表明其通过调控内质网应激（ERS）途径发挥保护作用。

结论与意义
该研究首次阐明Bisacurone通过多重机制缓解MIRI：1）直接抗氧化和抗炎作用；2）抑制线粒体功能障碍；3）阻断CHOP/GRP78介导的ERS凋亡通路。尤其值得注意的是，100 μg/kg剂量组效果与地尔硫?相当，但避免了钙拮抗剂的副作用。研究为天然产物治疗缺血性心脏病提供了理论依据，CHOP/GRP78通路的发现也为心血管药物研发开辟了新方向。未来需进一步开展临床前毒理学研究，推动其向临床应用转化。