代谢组学孟德尔随机化研究揭示精神与神经退行性疾病的共享及特异性代谢风险因子

为解决精神疾病与神经退行性疾病潜在生物学机制重叠的问题，研究人员通过孟德尔随机化(MR)分析约1300种血浆代谢物与8种神经精神疾病的因果关系。研究发现85个因果关联，涉及77种独特代谢物，其中含花生四烯酸(AA)和亚油酸(LA)的脂质在精神疾病中作用显著，而乙酰肉碱在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中保护作用突出。该研究为跨疾病代谢干预靶点发现提供了重要线索。

　　

精神疾病与神经退行性疾病看似分属不同医学领域，却存在令人费解的交集：抑郁症患者晚年更易患阿尔茨海默病，精神分裂症与帕金森病风险存在关联。这些临床观察暗示着背后可能隐藏着共同的生物学机制。代谢组作为最接近表型的组学层面，其小分子代谢物不仅参与能量代谢，更能调控基因表达和蛋白质活性，是连接遗传与环境因素的理想桥梁。然而传统观察性研究难以区分代谢异常是疾病原因还是结果，特别是精神疾病患者常服用影响代谢的药物，使得真相更加扑朔迷离。

King's College London等机构的研究人员Lachlan Gilchrist团队在《BMC Medicine》发表研究，创新性地运用孟德尔随机化(MR)方法，以遗传变异作为工具变量，系统评估了约1000种血浆代谢物和300种代谢物比值对4种精神疾病（焦虑症、双相情感障碍、抑郁症、精神分裂症）和4种神经退行性疾病（ALS、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症）的因果影响。研究整合了来自加拿大老龄化纵向研究(CLSA)和NIHR UK Bioresource队列的代谢物数据，通过多变量贝叶斯模型平均(MR-BMA)确定优先代谢物，并利用英国生物银行(UK Biobank)数据进行多基因风险评分验证。

研究采用三大关键技术：1)两样本孟德尔随机化(2SMR)分析代谢物-疾病因果关系，使用逆方差加权(IVW)作为主要方法，辅以6种敏感性分析方法；2)统计共定位分析鉴定共享因果变异区域，整合表达数量性状位点(eQTL)数据；3)多变量MR-BMA处理高度相关的代谢物暴露，通过边际包含概率(MIP≥0.1)筛选关键代谢物。样本来源于CLSA(8,299人)和UK Bioresource(8,809人)的欧洲血统个体，神经精神疾病GWAS数据来自Psychiatric Genomics Consortium等大型联盟。

【主要结果】

【85个因果效应通过严格验证】
研究鉴定出85个通过错误发现率(FDR)校正的代谢物-疾病关联，涉及77种独特代谢物。IVW-MR比值比(OR)范围0.73-1.48，最显著的是花生四烯酸(20:4n6)与油酸-反油酸(18:1)比值对焦虑症的保护效应(p=9.67×10^-31)。反向MR分析未发现疾病对代谢物的显著影响。

【染色体11上的脂质代谢热点】
29个代谢物-精神疾病对在染色体11上FADS基因簇附近显示共定位证据(PP.H4≥0.8)，多为含LA或AA的脂质。AA脂质普遍具有保护作用，而LA脂质增加风险，提示ω-6脂肪酸代谢失衡可能是精神疾病的共同机制。

【SPRYD4介导的谷氨酰胺保护效应】
染色体12上，组氨酸-谷氨酰胺比值与阿尔茨海默病(AD)共定位(PP.H4=0.92)。进一步分析发现谷氨酰胺本身对AD有保护作用(OR=0.87)，且与SPRYD4基因表达共定位。MR分析显示SPRYD4高表达可提升谷氨酰胺水平(β=-0.35)。

【鞘脂代谢与精神疾病】
多变量MR-BMA优先出5个鞘脂代谢相关代谢物，其中鞘磷脂(d18:1/24:1)降低抑郁症风险(OR=0.93-0.96)，而鞘氨醇-1-磷酸增加双相障碍风险(OR=1.17)。这些发现支持鞘脂-神经酰胺通路在精神病理学中的重要性。

【肉碱衍生物与神经退行性疾病】
乙酰肉碱在ALS模型中展现出最高MIP值(0.893)，与先前临床试验结果一致。此外，丙酰肉碱对ALS、己二酰肉碱对多发性硬化症均显示保护效应，提示线粒体脂肪酸转运可能是神经保护的关键环节。

【讨论与结论】

该研究首次系统描绘了代谢组在精神与神经退行性疾病中的因果图谱，揭示了三组关键发现：1)AA/LA脂质通过FADS基因簇广泛影响精神疾病风险，为ω-6脂肪酸平衡干预提供依据；2)谷氨酰胺-SPRYD4轴是AD的新保护机制；3)鞘脂和肉碱代谢分别构成精神和神经退行性疾病的特异性靶点。

尽管未发现单个代谢物同时影响精神和神经退行性疾病，但脂质代谢的广泛作用提示其作为"跨诊断"干预靶点的潜力。含AA脂质的饮食补充或FADS调控可能成为精神疾病预防策略，而乙酰肉碱已在ALS临床试验中显示出功能改善效果。研究局限性包括仅分析欧洲血统样本，且血液代谢物可能无法完全反映脑部变化。未来研究需在更多样化人群中验证，并探索脑脊液代谢组与疾病的关联。

这项研究通过创新的多组学整合分析，为理解神经精神疾病的代谢基础开辟了新视角，其发现的代谢靶点将指导未来精准营养干预和药物开发，特别是针对共病高风险人群的早期代谢调节策略。