GAS6-MERTK通路调控小胶质细胞吞噬功能：缺血性视网膜病变中病理性血管新生的新靶点

本研究针对缺血性视网膜病变（IR）中病理性血管新生（NV）的调控机制，揭示了小胶质细胞通过GAS6-MERTK通路吞噬凋亡内皮细胞（EC）的关键作用。研究人员利用氧诱导视网膜病变（OIR）模型，发现SOCS3缺失可增强吞噬并抑制NV，而外源性GAS6补充具有治疗潜力。该研究为IR治疗提供了新策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

在眼科疾病领域，缺血性视网膜病变（Ischemic Retinopathies, IR）如早产儿视网膜病变（ROP）和糖尿病视网膜病变（DR）是致盲的主要原因，其核心病理特征是缺氧驱动的病理性血管新生（Pathological Neovascularization, NV）。这些异常血管脆弱易漏，甚至侵入玻璃体腔，导致视力严重受损。尽管免疫细胞在视网膜血管稳态中的作用已被广泛认可，但小胶质细胞与内皮细胞（EC）的直接相互作用机制仍不明确。德国德累斯顿工业大学的研究团队通过一系列创新实验，揭示了GAS6-MERTK通路调控小胶质细胞吞噬功能的关键作用，为IR治疗提供了新靶点。相关成果发表于《Cell Death and Disease》。

研究主要采用氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型，结合内皮特异性荧光报告基因小鼠（Flk1:Cre/tdTom^fl/fl）、流式细胞术、RNA测序和体外小胶质细胞吞噬实验等技术。此外，通过髓系特异性SOCS3缺失小鼠（LysM-Cre SOCS3^fl/fl）和重组蛋白干预，验证了GAS6-MERTK通路的治疗潜力。

结果部分
小胶质细胞激活与EC吞噬
研究发现，OIR模型中活化的小胶质细胞呈现阿米巴样形态，并富集“吞噬作用”和“凋亡细胞清除”相关基因。通过荧光报告小鼠和流式细胞术，证实小胶质细胞在OIR早期（P12-P15）吞噬率降低，而在病理性NV高峰期（P17-P21）显著升高。

GAS6表达的动态调控
免疫荧光显示GAS6富集于病理性血管内皮细胞膜和小胶质细胞接触界面。qPCR分析发现，OIR视网膜中Gas6表达在P15降低，P17升高，而体外实验表明缺氧通过下调MerTK抑制吞噬功能。

髓系SOCS3缺失抑制病理性NV
髓系SOCS3缺失小鼠（LysM-Cre SOCS3^fl/fl）的病理性NV减少，但生理性血管形成未受影响。该效应可被MERTK-Fc中和，证实GAS6-MERTK通路的特异性作用。

外源性GAS6的治疗潜力
体外实验中，重组GAS6增强小胶质细胞对凋亡HUVEC的吞噬；体内注射GAS6显著减少OIR小鼠的异常血管，而另一调理素MFGE8无此效果。

结论与意义
研究首次阐明小胶质细胞通过GAS6-MERTK通路清除凋亡EC的动态变化是调控病理性NV的关键。早期吞噬功能缺陷可能促进异常血管生长，而后期增强的吞噬则有助于血管重塑。髓系SOCS3缺失或外源性GAS6干预均能通过该通路抑制NV，且不影响生理性血管生成。这一发现不仅深化了对IR病理机制的理解，更为开发靶向吞噬功能的治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，与其他调理素（如MFGE8）相比，GAS6-MERTK轴具有特异性治疗优势，未来或可转化为临床干预手段。

（注：全文细节均源自原文，专业术语如SOCS3（Suppressor of Cytokine Signaling 3）、MERTK（Mer Proto-Oncogene Tyrosine Kinase）等首次出现时已标注英文全称，并保留原文格式如P12（出生后第12天）、HUVEC（人脐静脉内皮细胞）等。）