组织蛋白酶B通过糖酵解途径调控肾尿酸排泄障碍的机制研究及其在治疗高尿酸血症中的潜在价值

高尿酸血症(HUA)患者普遍存在肾尿酸排泄障碍，但其机制尚未阐明。复旦大学团队发现组织蛋白酶B(CTSB)通过激活糖酵解途径上调尿酸重吸收转运体URAT1/GLUT9、抑制分泌型转运体ABCG2，导致尿酸排泄减少。该研究揭示CTSB-糖酵解轴是调控尿酸代谢的新靶点，为开发新型降尿酸药物提供了理论依据。

　　

高尿酸血症已成为威胁全球公共健康的代谢性疾病，血清尿酸水平超过420μmol/L时不仅会诱发痛风，还与慢性肾病、心血管疾病等重大疾病密切相关。令人困惑的是，约90%的原发性高尿酸血症患者存在肾脏尿酸排泄功能异常，但导致肾小管尿酸转运失衡的分子机制始终未能阐明。既往研究发现溶酶体功能障碍可能与这一过程相关，而作为溶酶体关键蛋白酶的组织蛋白酶B(CTSB)在多种肾脏疾病中异常激活，这为揭示高尿酸血症的发病机制提供了新线索。

复旦大学附属华东医院的研究团队通过多维度研究，首次证实CTSB通过调控糖酵解通路影响尿酸转运体表达，进而导致肾尿酸排泄障碍。该成果发表于《Communications Biology》，为高尿酸血症的精准治疗提供了新靶点。

研究采用多组学技术联用的策略：通过24例男性高尿酸血症患者队列分析尿CTSB水平与临床指标的相关性；构建肾小管特异性CTSB敲除(CTSB^tecKO)小鼠模型；运用RNA测序和代谢组学分析差异基因和代谢物；采用免疫荧光、Western blot等技术检测HK2/PKM2等糖酵解关键蛋白；通过细胞实验验证CTSB过表达/敲除对尿酸转运体URAT1、GLUT9和ABCG2的调控作用。

CTSB在高尿酸患者和小鼠模型中异常积累
临床研究发现高尿酸患者尿CTSB水平显著升高，且与血清尿酸呈正相关。在两种高尿酸小鼠模型（氧酸钾诱导和尿酸酶敲除UOX^-/-）中，肾组织CTSB蛋白和mRNA表达均明显上调。体外实验证实，尿酸刺激可显著增加人肾小管上皮细胞(HK-2)和小鼠原代肾小管细胞(MRTECs)中CTSB的表达。

CTSB缺失改善尿酸排泄和炎症反应
肾小管特异性CTSB敲除显著降低高尿酸小鼠的血清尿酸水平，提高尿酸排泄分数(FE_ua)。机制上，CTSB缺失导致尿酸重吸收转运体URAT1和GLUT9表达下调，分泌型转运体ABCG2表达上调。同时，CTSB敲除显著降低血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平。药理学抑制CTSB活性同样可逆转尿酸转运体异常表达。

糖酵解通路的关键调控作用
RNA测序显示CTSB敲除小鼠肾脏糖酵解通路显著下调。实验证实高尿酸状态下肾组织糖酵解关键酶HK2和PKM2表达增强，乳酸生成增加。CTSB缺失或抑制可逆转这种代谢重编程。值得注意的是，直接抑制糖酵解可模拟CTSB敲除的表型，显著改善尿酸排泄并降低炎症反应。

CTSB过表达的验证实验
在HK-2细胞中过表达CTSB可上调HK2/PKM2表达，增强糖酵解活性，同时导致URAT1/GLUT9表达增加和ABCG2表达减少。这种效应可被CTSB抑制剂CA074Me部分逆转，证实了CTSB-糖酵解-尿酸转运轴的因果关系。

该研究首次阐明CTSB通过激活糖酵解通路调控肾小管尿酸转运的新机制：在高尿酸状态下，CTSB异常激活促进HK2/PKM2介导的糖酵解增强，进而改变URAT1/GLUT9与ABCG2的表达平衡，最终导致尿酸排泄障碍。这一发现不仅为高尿酸血症的发病机制提供了全新解释，更提示CTSB可能成为治疗高尿酸血症及其相关肾病的新靶点。

研究创新性地将溶酶体功能、能量代谢与尿酸转运三者联系起来，构建了"CTSB-糖酵解-尿酸转运体"的调控网络。特别值得注意的是，该研究发现糖酵解抑制剂可有效改善尿酸排泄，这为开发靶向代谢调节的抗高尿酸药物提供了重要理论依据。未来针对CTSB特异性抑制剂或糖酵解调节剂的研发，可能为临床治疗难治性高尿酸血症开辟新途径。