神经降压素通过抑制AMPK活性并上调FABP1表达促进肥胖和衰老相关的小肠脂质吸收异常

本研究揭示了神经降压素(NTS)在肥胖和衰老过程中调控小肠上皮细胞脂质代谢的新机制。研究人员通过果蝇和小鼠模型，结合类器官培养技术，发现NTS通过抑制AMPK活性并上调脂肪酸结合蛋白1(FABP1)表达，促进小肠脂质吸收。该研究为理解肥胖和衰老相关的代谢紊乱提供了新靶点，并为开发靶向NTS-AMPK-FABP1轴的治疗策略奠定理论基础。

　　

代谢紊乱已成为全球性健康挑战，肥胖和衰老相关的代谢异常尤其令人担忧。在肠道这个重要的代谢调控器官中，神经降压素(NTS)这种由小肠N细胞分泌的13肽激素，被发现与肥胖发展密切相关。既往研究表明，NTS水平升高可预测糖尿病和心血管疾病风险，但其在肠道脂质吸收中的具体机制，特别是在衰老过程中的作用仍不清楚。更关键的是，作为细胞能量感受器的AMP活化蛋白激酶(AMPK)在肠道中的功能研究相对匮乏，其与NTS的相互作用网络亟待阐明。

美国肯塔基大学的研究团队通过多模型系统研究，揭示了NTS通过抑制AMPK活性并上调脂肪酸结合蛋白1(FABP1)表达，促进小肠脂质吸收的分子机制。该研究不仅阐明了肥胖和衰老过程中肠道代谢调控的病理生理基础，还为相关代谢疾病的干预提供了新思路，成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志。

研究采用了多种关键技术方法：建立稳定表达NTS受体(NTSR1/NTSR3)的HEK-293细胞系进行受体互作研究；利用Nts^-/-和Ntsr1^-/-基因敲除小鼠模型进行体内功能验证；开发小鼠空肠上皮单层培养和类器官培养系统用于体外机制研究；采用人类十二指肠手术样本建立人源类器官模型；通过果蝇寿命实验和小鼠生存分析评估NTS对衰老的影响。

研究结果部分：

NTSR1与NTSR3形成复合物介导AMPK抑制
免疫共沉淀证实NTSR1与NTSR3存在物理相互作用。在空肠类器官中，NTS通过NTSR1显著抑制AMPK磷酸化(p-AMPKα)，同时激活ERK1/2信号通路。受体动态观察显示NTSR3促进NTSR1的膜再循环。

NTS缺陷改善高脂饮食诱导的AMPK信号异常
高脂饮食(HFD)喂养显著抑制野生型小鼠空肠p-AMPKα表达，而Nts^-/-小鼠表现出更高的基础AMPK活性，并能抵抗HFD诱导的AMPK抑制。单层培养实验进一步证实HFD降低小肠上皮细胞对AMPK激活剂AICAR的敏感性。

NTS缺陷改善衰老相关的AMPK和胰岛素信号障碍
老年小鼠小肠上皮细胞对AMPK激活剂(AICAR和二甲双胍)的反应性显著降低。值得注意的是，Nts^-/-老年小鼠细胞保留了AMPK激活能力，并表现出增强的胰岛素刺激Akt磷酸化，提示NTS缺陷可改善衰老相关的代谢异常。

NTS调控FABP1表达与AMPK活性负相关
HFD喂养显著上调野生型小鼠空肠FABP1蛋白表达，这一效应在Nts^-/-小鼠中被减弱。AMPK激活剂二甲双胍处理可剂量依赖性地下调FABP1表达。免疫荧光显示AMPKα1与FABP1在小肠上皮细胞胞质共定位。

NTS缩短寿命的表型验证
果蝇中肠内分泌细胞特异性过表达NTS显著缩短寿命。在哺乳动物模型中，Nts^-/-小鼠在高脂饮食条件下表现出延长的生存期和减少的体脂积累。

人类十二指肠类器官验证核心发现
在人十二指肠类器官中，NTS处理同样抑制p-AMPKα并上调FABP2表达。二甲双胍处理可激活AMPK并下调FABP1，证实小鼠研究结果在人类系统中的保守性。

这项研究系统阐明了NTS-AMPK-FABP1轴在肠道脂质代谢调控中的核心作用。研究首次揭示：1)NTS通过NTSR1抑制AMPK活性，进而解除对FABP1表达的抑制，形成促进脂质吸收的正反馈循环；2)衰老过程中AMPK反应性降低可能与NTS水平升高有关；3)NTS缺陷可改善HFD和衰老相关的代谢异常，延长寿命。这些发现不仅深化了对肠道代谢调控的理解，还为肥胖和衰老相关疾病的干预提供了新靶点——通过靶向NTS信号或增强AMPK活性来调节肠道脂质吸收可能成为代谢性疾病治疗的新策略。特别值得注意的是，研究建立的多物种验证体系(果蝇-小鼠-人类)为转化医学研究提供了可靠平台，而开发的人源类器官模型则为个性化医疗奠定了基础。