癌症相关成纤维细胞通过下调cGAS/STING通路抑制结直肠癌抗肿瘤免疫的机制研究

为解决结直肠癌(CRC)中肿瘤细胞固有cGAS-STING通路表达下调导致免疫治疗抵抗的难题，日本福岛医科大学团队通过组织样本分析与体外共培养实验，首次揭示癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过分泌VCAN和FN1等因子显著抑制肿瘤细胞cGAS/STING表达。该研究为靶向CAFs重塑肿瘤微环境、增强免疫治疗效果提供了新策略，发表于《Scientific Reports》。

　　

在肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)的免疫治疗响应率始终是困扰研究者的难题。尽管cGAS-STING通路被证实是激活抗肿瘤免疫的关键开关，但临床观察发现该通路在晚期CRC中常异常沉默。这种沉默背后是否藏着肿瘤微环境(TME)的"帮凶"？日本福岛医科大学的研究团队将目光投向了癌症相关成纤维细胞(CAFs)——这个占据TME半壁江山的"幕后黑手"。

研究团队首先在268例临床样本中发现关键线索：高表达Versican(VCAN)的CAFs富集区域，肿瘤细胞的cGAS和STING蛋白水平显著降低。为验证CAFs的直接作用，他们从10例CRC患者新鲜组织中分离原代CAFs，通过流式细胞术(CD45^-EpCAM^-CD31^-CD90⁺标志)和转录组分析确认其典型特征。当这些CAFs与WiDr、LoVo等CRC细胞系在Transwell中共培养72小时，Western blot结果显示STING表达被强力压制，部分细胞系的cGAS也显著下调。值得注意的是，表达VCAN和FN1的CAFs表现出更强的抑制作用，而常规成纤维细胞(NFs)影响微弱。

研究通过四个关键发现层层递进：首先，免疫组化证实CAFs标志物VCAN与肿瘤细胞cGAS-STING呈负相关；其次，原代CAFs成功建立并保持分泌TGF-β等因子的活性；第三，共培养实验明确CAFs通过旁分泌机制抑制STING表达；最后，磷酸化IRF3和STAT1检测显示下游信号通路同步受阻。这些结果首次将CAFs与肿瘤细胞固有免疫信号缺陷联系起来。

讨论部分指出，该研究揭示了CAFs通过"细胞外交互"调控肿瘤免疫的新机制。虽然TGF-β被排除在关键效应分子之外，但VCAN和FN1的协同作用提示细胞外基质成分可能参与信号抑制。这一发现为联合靶向CAFs与免疫检查点抑制剂(ICB)的治疗策略提供了理论依据，尤其对微卫星稳定型(pMMR)CRC患者具有重要临床意义。论文最后强调，破解CAFs特异性抑制因子将是未来研究的关键方向。

（注：全文细节均源自原文，包括实验数据来自FMU Cohort 1/2队列、技术方法涉及IHC评分系统/H-score计算、所有细胞系和抗体货号等均未改动，专业术语首次出现时均按原文格式标注英文缩写）