新型T细胞衔接器（TCE）平台：突破实体瘤治疗困境的模块化蛋白质支架技术

当前癌症免疫疗法对多数实体瘤患者无效，存在疗效不足（仅1/3患者响应）和广泛毒性问题。Poseidon Bio公司开发了基于工程化人类蛋白质支架的新型T细胞衔接器（TCE）平台，通过独特的几何结构和条件性激活机制，克服了单克隆抗体（mAb）和现有TCE的肿瘤穿透性差、脱靶毒性和细胞因子释放综合征（CRS）等缺陷。临床前研究显示其靶向PD-L1/CD3的候选分子可显著缩小肿瘤并降低免疫过度激活风险，为NSCLC等实体瘤提供了变革性治疗方案。

　　

研究背景与意义
实体瘤治疗领域长期面临免疫疗法响应率低、毒性显著的困境。尽管单克隆抗体（mAb）和T细胞衔接器（TCE）在血液肿瘤中取得突破，但其在实体瘤中的应用受限于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性、分子穿透性不足以及严重的脱靶毒性（如细胞因子释放综合征，CRS）。据统计，现有疗法仅对约1/3患者有效，且常因治疗相关不良反应导致治疗中断。这一现状催生了Poseidon Bio公司开发新型TCE平台的创新尝试。

研究机构与方法
Poseidon LLC（美国帕萨迪纳）的Rajika Perera与Michael Longo团队构建了基于工程化人类蛋白质支架的模块化技术平台。该平台通过四项核心技术突破：1）100 kDa级多聚化支架设计（不含Fc结构域），提升肿瘤穿透与滞留；2）依赖肿瘤相关抗原（TAA）高密度的条件性激活机制，避免传统掩蔽技术；3）多价结合模块（如纳米抗体、scFv）增强肿瘤选择性；4）T细胞调控功能解耦细胞杀伤与细胞因子释放。研究采用PD-L1/CD3双特异性分子作为先导化合物，通过小鼠模型验证其安全窗与抑瘤效果。

研究结果

1. 模块化设计优势
   支架蛋白允许"即插即用"整合纳米抗体或抗体片段，其多聚化结构域经人源化改造后兼具低免疫原性与治疗特性。分子量优化至约100 kDa，较传统抗体（150 kDa）更易穿透实体瘤。

2. 条件性激活机制
   通过空间位阻效应，TCE仅在TAA高密度区域（如肿瘤）激活。临床前数据显示该机制将CRS风险降低至传统TCE的1/5，同时维持等效的肿瘤杀伤效果。

3. 靶向PD-L1的NSCLC治疗
   针对非小细胞肺癌（NSCLC）——全球癌症死亡首要病因，先导分子在降低肿瘤体积80%的同时，未引发显著免疫过度激活。公司计划推进至IND申报阶段。

4. 多癌种应用潜力
   平台已衍生出针对胃癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤的候选分子，其模块化特性支持快速适配不同靶点组合。

结论与展望
该研究首次实现TCE技术的三重突破：肿瘤特异性激活、免疫毒性解耦和穿透性优化。其PD-L1/CD3先导分子有望填补NSCLC二线治疗空白，而平台技术为实体瘤免疫治疗提供了可扩展的解决方案。目前Poseidon正寻求合作伙伴共同推进临床转化，这一创新或将重新定义TCE类药物的开发范式。