综述：PGRN作为神经退行性疾病中脂质代谢的新兴调节因子

这篇综述深入探讨了前颗粒蛋白（PGRN）在神经退行性疾病（如FTD、AD、PD和ALS）中调控小胶质细胞和神经元脂质代谢的关键作用。文章系统总结了PGRN通过调节溶酶体功能（如β-葡萄糖脑苷脂酶GCase活性、双单酰甘油磷酸BMP水平）影响神经炎症和蛋白病理（如TDP-43、α-突触核蛋白）的分子机制，并提出了靶向PGRN（如重组蛋白、基因疗法）恢复脂质稳态的治疗策略，为相关疾病干预提供了新思路。

　　

神经炎症与神经退行性疾病中脂质代谢失调

中枢神经系统作为人体第二大脂质富集器官，其脂质稳态失衡已成为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和额颞叶痴呆（FTD）等疾病的标志性特征。小胶质细胞作为脑内常驻免疫细胞，在衰老和病理刺激下会形成富含甘油三酯（TAG）和胆固醇酯（CE）的脂滴（LDs），这种"脂滴积累型小胶质细胞"不仅吞噬功能受损，还会分泌促炎因子如TNF-α和IL-1β。脂质组学研究显示，AD患者脑组织中甘油脂、鞘脂和胆固醇代谢异常，这些变化通过影响错误折叠蛋白（如β淀粉样蛋白Aβ和tau）的沉积、氧化应激和髓鞘再生等途径加剧疾病进展。

PGRN缺陷相关的神经退行性疾病

前颗粒蛋白（PGRN）是一种主要由小胶质细胞和神经元表达的溶酶体糖蛋白，其编码基因GRN的突变与多种神经退行性疾病密切相关。当GRN发生杂合突变时，通过无义介导的mRNA降解导致PGRN单倍剂量不足，约20%的家族性FTD病例由此引发；而纯合突变则会引起神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL），表现为视网膜色素变性和小脑共济失调。在AD中，GRN变异体rs5848与海马硬化和TDP-43沉积显著相关，动物实验显示PGRN缺失会加速tau磷酸化和α-突触核蛋白（α-Syn）聚集。值得注意的是，某些GRN单核苷酸多态性（SNPs）在健康百岁老人中表现出神经保护作用，提示PGRN水平精准调控的重要性。

PGRN调控脑内脂质代谢的分子机制

在溶酶体内，PGRN通过多重途径参与脂质代谢调控：

1. GCase活性调节：PGRN直接结合β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase），促进其向溶酶体的转运和活化。在Grn^-/-小鼠中，GCase活性降低导致其底物葡萄糖神经酰胺（GlcCer）积累，进而诱发α-Syn聚集和自噬功能障碍。
2. BMP稳态维持：PGRN缺陷会显著降低溶酶体膜脂双单酰甘油磷酸（BMP）水平，这种带负电的磷脂能招募酸性水解酶（如β-半乳糖苷酶GLB1）至膜微区，促进神经节苷脂（如GM2）降解。实验显示，补充含颗粒素E结构域的工程化PGRN（Pcgin）可有效缓解GM2沉积。
3. TMEM106B协同作用：跨膜蛋白TMEM106B作为PGRN的疾病修饰因子，其缺失会加剧Grn^-/-小鼠的溶酶体形态异常和脂褐素沉积。最新研究发现TMEM106B与半乳糖神经酰胺酶（GALC）相互作用，影响髓鞘脂质代谢。

靶向PGRN的治疗策略

1. 重组蛋白疗法：利用转铁蛋白受体（TfR）靶向的PTV:PGRN融合蛋白可穿透血脑屏障，在Grn^-/-小鼠中恢复BMP水平和GCase活性。
2. 基因治疗：AAV载体介导的GRN基因递送在FTD患者临床试验中显示出提升溶酶体功能、改善认知障碍的潜力。
3. 小分子调节剂：海藻糖可通过激活GRN启动子增加内源性PGRN表达，而化合物ARKD-104能促进小胶质细胞分泌PGRN。

这些突破性进展为理解神经退行性疾病中"溶酶体-脂质-神经炎症"轴提供了新视角，也为开发精准治疗方案奠定了理论基础。未来研究需进一步阐明不同颗粒素片段（如GRN-F）的生物学功能，以及APOE4、TREM2等风险因子与PGRN的协同作用机制。