HMGA1通过抑制STING通路调控食管鳞癌免疫逃逸的机制及靶向治疗新策略

食管鳞癌(ESCC)免疫治疗响应率低是临床面临的重大挑战。本研究揭示了染色质重塑蛋白HMGA1通过竞争性结合CREB抑制STING转录，阻断I型干扰素分泌和CD8+ T细胞浸润的分子机制。研究人员开发了新型HMGA1抑制剂PDIC-DPC，在动物模型中证实其可通过激活STING通路增强抗肿瘤免疫。该研究为ESCC免疫治疗提供了新靶点和转化策略，发表于《Nature Communications》。

　　

食管鳞状细胞癌(ESCC)作为亚洲高发的恶性消化道肿瘤，对现有免疫检查点抑制剂响应率不足30%，其免疫逃逸机制亟待破解。近年研究发现，STING通路激活可促进肿瘤微环境中T细胞浸润，但部分患者对STING激动剂治疗无响应，提示存在未知的调控机制。这一科学难题吸引了河南大学等机构研究团队的关注。

研究团队通过RNA测序发现，染色质结构调节因子HMGA1与免疫相关基因表达呈显著负相关。为验证其功能，研究人员构建了条件性敲除(Hmga1^flox/floxK14)和敲入(Hmga1^K14)小鼠模型，结合4NQO诱导的ESCC模型、皮下移植瘤模型和肺转移模型，采用免疫组化、流式细胞术、染色质免疫共沉淀等技术展开系统研究。

HMGA1抑制ISGs在ESCC细胞中的表达
RNA-seq分析显示HMGA1敲除后干扰素刺激基因(ISGs)显著上调。在KYSE-30细胞中，HMGA1敲除使CXCL10和CCL5等趋化因子表达增加2-3倍，而过表达HMGA1则抑制I型干扰素(IFN-α/β)分泌。

HMGA1通过抑制T淋巴细胞浸润促进ESCC生长
在免疫健全小鼠中，HMGA1敲除使AKR细胞皮下瘤体积减小60%，肿瘤内CD8⁺ T细胞比例从15%增至35%。4NQO诱导的Hmga1^flox/floxK14小鼠仅出现轻度增生，而野生型发展为浸润癌，证实HMGA1通过免疫调节而非细胞自主效应影响肿瘤进展。

HMGA1负调控STING
机制研究发现HMGA1与STING表达呈显著负相关(r=-0.68)。双荧光素酶报告实验证实HMGA1通过-372/+376 bp区段抑制STING启动子活性，该区域含有CREB结合位点。

HMGA1抑制STING转录
关键发现是HMGA1通过其AT-hook结构域与CREB结合，竞争性阻碍转录共激活因子CBP/p300的招募。ChIP-qPCR显示HMGA1敲除使CREB在STING启动子的结合增加3倍，恢复STING转录。

STING介导HMGA1调控的抗肿瘤免疫
在Hmga1^flox/floxK14Sting^-/-双敲小鼠中，HMGA1缺失带来的生存优势完全消失，证实STING是HMGA1调控免疫的关键效应分子。

靶向治疗突破
研究人员设计的新型抑制剂PDIC-DPC能与HMGA1的Arg45/Gly48形成氢键，在肺转移模型中使小鼠生存期延长50%，CD8⁺ T细胞浸润增加2倍。

这项研究首次阐明HMGA1-STING轴在ESCC免疫逃逸中的核心作用，开发的PDIC-DPC为临床转化提供新选择。值得注意的是，HMGA1高表达可能作为STING激动剂耐药的预测标志物，而靶向HMGA1的药物与免疫治疗的联合策略值得进一步探索。该成果为改善ESCC免疫治疗预后提供了理论依据和潜在解决方案。