非基因毒性干细胞疗法增强小鼠淋巴细胞生成并预防年龄相关血液疾病

针对老年血液疾病患者难以耐受传统造血干细胞移植(HSC)毒性的问题，Anna Konturek-Ciesla团队通过抗体介导的CD45-SAP非基因毒性预处理方案，结合年轻HSC移植，成功重建老年小鼠多系造血功能，显著改善淋巴细胞生成缺陷。该研究为老年血液疾病的预防性治疗提供了新策略，发表于《Nature Communications》。

　　

随着年龄增长，造血系统功能逐渐衰退，这导致老年人易患贫血、免疫缺陷和血液系统恶性肿瘤等疾病。传统造血干细胞移植(HSC)虽然能重建造血系统，但需要采用基因毒性化疗或全身照射(TBI)进行预处理，这些方法对老年患者毒性大、耐受性差。更棘手的是，衰老的骨髓微环境会阻碍移植的年轻HSC定植和功能发挥。如何突破这些限制，开发适合老年患者的HSC移植方案，成为亟待解决的临床难题。

瑞典隆德大学的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们采用抗体介导的CD45-SAP非基因毒性预处理方案，结合外源扩增的年轻HSC移植，成功重建老年小鼠造血系统功能，显著改善淋巴细胞生成缺陷，并在骨髓增生异常综合征(MDS)模型中预防疾病进展。这一成果为老年血液疾病的预防性治疗提供了新思路。

研究采用多项关键技术：通过CD45-SAP免疫毒素选择性清除宿主HSC；利用聚乙烯醇(PVA)培养系统进行HSC外源扩增；采用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和AMD3100动员方案；通过荧光染料CTV追踪移植HSC增殖；使用NUP98-HOXD13(NHD13)转基因小鼠建立MDS模型。

研究结果部分：

"衰老骨髓环境限制HSC植入"：比较年轻和老年小鼠对CD45-SAP预处理的反应，发现老年宿主HSC清除不彻底，导致年轻供体HSC植入效率降低。结合G-CSF/AMD3100动员可显著改善这一状况。

"外源扩增HSC有效重建多系造血"：证实PVA扩增系统能获得大量功能性HSC，在非基因毒性预处理宿主中实现长期多系重建，但移植过程会损害HSC的次级移植潜能。

"移植年轻HSC在老年宿主中保持功能"：CTV标记实验显示年轻HSC在老年骨髓中定植效率仅降低1.5倍，且保持长期多系重建能力，表明衰老微环境不影响其内在功能。

"年轻HSC支持年轻样造血特征"：单细胞RNA测序显示供体来源的多能淋巴祖细胞(MPP Ly)转录组不受宿主年龄影响。移植后老年宿主中幼稚T细胞比例显著提高，年龄相关B细胞(ABC)减少，免疫功能更趋年轻化。

"非基因毒性骨髓预处理减轻疾病进展"：在NHD13转基因MDS模型中，年轻HSC移植使急性白血病发生率从25%降至0%，显著延长疾病无进展生存期。

研究结论指出，CD45-SAP/G-CSF联合预处理能有效克服衰老骨髓对HSC植入的阻碍。移植的年轻HSC不受衰老环境影响，可重建具有年轻特征的造血系统，特别是显著改善淋巴细胞生成。在MDS模型中，该策略展现出预防恶性转化的潜力。这项研究为开发适合老年患者的HSC移植方案提供了重要理论基础，未来或可应用于SAMD9、GATA2等胚系突变相关血液疾病的预防性治疗。值得注意的是，研究中保留的部分宿主造血系统可能与供体HSC形成竞争，这种相互作用可能有助于抑制恶性克隆扩增，其机制值得进一步探索。