ATM激酶通过磷酸化CD98HC调控氨基酸转运体功能在共济失调毛细血管扩张症中的机制研究

本研究揭示了ATM激酶通过磷酸化CD98HC（SLC3A2）调控xc-和y+L氨基酸转运体膜定位的新机制，阐明了共济失调毛细血管扩张症（A-T）中因ATM缺失导致的谷氨酸毒性及代谢紊乱。研究发现N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通过恢复谷胱甘肽（GSH）合成缓解A-T模型代谢缺陷，为临床治疗提供了新靶点。

　　

共济失调毛细血管扩张症（A-T）是一种罕见的遗传性疾病，患者伴随神经退行性病变、免疫缺陷和代谢异常，其致病基因ATM编码的蛋白在DNA损伤应答中起核心作用。然而，ATM如何调控A-T的渐进性临床症状尚不明确。既往研究认为ATM功能缺失导致的氧化应激是主要病因，但抗氧化剂治疗疗效参差不齐，提示可能存在未被发现的机制。

美国德克萨斯大学健康科学中心等机构的研究团队通过多学科方法，揭示了ATM通过磷酸化CD98HC调控氨基酸转运体功能的新机制。研究发现，ATM缺失导致CD98HC依赖的xc^-（胱氨酸/谷氨酸）和y⁺L（精氨酸）转运体膜定位障碍，引发内皮细胞和胰腺细胞的谷氨酸蓄积及代谢紊乱。NAC通过促进谷胱甘肽合成缓解了这一毒性效应，为A-T治疗提供了新策略。该成果发表于《Nature Communications》。

研究采用的关键技术包括：1）原代内皮细胞（HUVEC）和ATM缺陷小鼠模型的代谢表型分析；2）稳定同位素标记代谢流分析（SIRM）结合核磁共振（NMR）检测代谢重编程；3）CD98HC磷酸化抗体制备及膜定位光转换追踪技术；4）单细胞RNA测序分析人胰腺组织ATM表达谱；5）离体胰岛线粒体呼吸功能检测。

ATM活性影响内皮细胞线粒体功能与谷氨酰胺氧化
在生理氧浓度（3% O₂）下，ATM抑制剂（ATMi）处理的原代内皮细胞显示线粒体备用呼吸能力下降，谷氨酰胺氧化依赖性增强。稳定同位素示踪显示葡萄糖流向戊糖磷酸途径（PPP）受阻，而谷氨酸合成增加，提示ATM缺失导致代谢通路失衡。

ATM磷酸化CD98HC调控转运体活性
质谱分析发现CD98HC胞内段保守的S103位点为ATM直接磷酸化靶点。光转换实验证实S103磷酸化缺陷会延缓CD98HC-转运体复合物的膜定位，导致胱氨酸摄入减少和谷氨酸外排受阻。该机制在电离辐射应激反应中同样被激活。

血管生成与胰腺内分泌功能障碍
ATMi抑制y⁺L转运体介导的精氨酸摄取，导致内皮细胞迁移和血管网络形成异常。在胰腺α/β细胞中，ATM缺失引发谷氨酸蓄积和激素分泌缺陷，ATM^-/-小鼠出现葡萄糖不耐受和胰岛glucagon⁺细胞减少，与A-T患者糖尿病表型一致。

NAC治疗的代谢矫正作用
NAC通过提供半胱氨酸促进GSH合成，有效降低ATM缺陷模型中的谷氨酸水平，恢复胰岛功能和肝脏脂代谢。这一效应独立于抗氧化功能，证实了氨基酸代谢紊乱在A-T发病中的核心地位。

该研究首次阐明ATM-CD98HC-氨基酸转运体轴在维持代谢稳态中的作用，为A-T的精准治疗提供了理论依据。CD98HC作为多种转运体的通用调控元件，其功能异常可能解释A-T的多系统表型，包括免疫缺陷（T细胞增殖依赖谷氨酸代谢）和神经系统病变（ASC-1转运体功能障碍）。未来针对特定组织转运体的干预策略或可成为治疗新方向。