基于皮肤组织转录组分解分析揭示特应性皮炎表型异质性及治疗响应的新型生物标志物

推荐：本研究通过951例全层皮肤样本的横断面与纵向队列分析，采用非负矩阵分解(NMF)技术解析特应性皮炎(AD)的分子异质性。研究发现type 2/type 17免疫反应分别与红斑/硬结等表型相关，并鉴定出ECM(细胞外基质)相关基因与dupilumab治疗响应显著相关。该成果为AD精准医疗提供了潜在生物标志物。

　　

特应性皮炎(AD)作为一种临床和分子异质性显著的慢性炎症性皮肤病，其复杂的发病机制和个体化治疗困境长期困扰着临床实践。尽管现有研究已揭示部分免疫失调机制，但皮肤表型多样性背后的分子特征仍不明确，且缺乏预测生物治疗响应的可靠指标。更棘手的是，传统全层皮肤活检的创伤性限制了大规模采样，而表面采样方法又难以捕捉真皮成纤维细胞等深层信息。这种"信息深度"与"采样可行性"的矛盾，加上AD特有的"反复发作"特性，使得全面解析疾病动态演变成为重大挑战。

日本庆应义塾大学联合理化学研究所等机构的研究团队创新性地采用1mm穿刺活检技术，对951例AD患者皮肤样本进行跨组学分析。通过非负矩阵分解(NMF)这一无监督分解算法，研究者成功将高维转录组数据降维为29个"皮肤组织衍生元基因"(SKITm)，并系统阐明了这些分子特征与临床表型、血液细胞因子及dupilumab治疗响应的关联。该突破性成果发表于《Nature Communications》，为AD的精准分型和治疗监测提供了全新视角。

研究关键技术包括：1) 最小创伤的1mm穿刺活检获取全层皮肤样本；2) 横断面(156例AD患者)与纵向(24例dupilumab治疗患者)队列设计；3) NMF分解识别共表达基因簇；4) qRT-PCR验证关键细胞因子与元基因相关性；5) 混合效应模型分析临床参数与分子特征关联。

【结果解读】
Keratinocytes and fibroblasts as primary elements：验证1mm活检样本主要包含角质形成细胞(KRT10高表达)和成纤维细胞(COL1A1高表达)转录组，证实其可间接反映皮肤免疫状态。

Decomposition using NMF：通过NMF分解鉴定出12个疾病相关元基因，包括：SKITm17(type 2相关趋化因子)、SKITm10(type 17诱导的角蛋白)、SKITm11(LA相关的type 1特征)等。UMAP可视化显示去除样本偏倚相关元基因后，疾病状态区分更明显。

Different gene co-expression patterns：发现红斑与SKITm17/10正相关，苔藓样变与SKITm8特异相关，LA独特高表达SKITm11。ECM相关SKITm16与疾病严重度呈显著负相关。

Blood cytokine levels：证实CCL20与SKITm10(type 17)、EDN与SKITm17(type 2)的强相关性，提示血液指标可辅助评估皮肤免疫状态。

Correlation between dupilumab treatment outcomes：基线时lesional SKITm16和non-lesional SKITm5(IEGs)表达可预测dupilumab疗效。治疗6月后，poor responders持续高表达SKITm10(type 17)。

Dupilumab suppresses type 2 inflammation：显示dupilumab显著抑制SKITm17(type 2)，部分恢复SKITm2(屏障)和SKITm16(ECM)，但对SKITm10(type 17)影响有限。

Long-course sampling demonstrates skewed inflammation：长期随访发现poor responders存在type 17偏倚，且non-lesional部位IEGs持续激活，提示"组织记忆"可能影响治疗响应。

【结论与意义】
该研究通过创新性的"微创采样+计算分解"策略，首次系统描绘了AD皮肤表型-分子特征-治疗响应的多维图谱。其重要意义体现在：1) 阐明type 1/2/17反应在不同皮肤表型中的差异化贡献，终结了关于"慢性AD"分子特征的争议；2) 发现ECM组织相关基因(SKITm16)和即刻早期基因(IEGs)等新型生物标志物；3) 揭示dupilumab治疗无响应者的type 17偏倚机制，为联合靶向治疗提供依据；4) 建立的元基因-标记基因体系可适配各类研究场景，推动AD精准医疗发展。这项研究为理解皮肤炎症的时空动态演变树立了新范式，其方法论框架也可拓展至其他复杂炎症疾病的研究。