深度学习驱动的多基因评分优化：非线性效应与连锁不平衡的博弈

这篇研究通过模拟和英国生物银行（UK Biobank）28种真实性状数据，系统评估了神经网络（NN）在提升多基因评分（PGS）预测性能中的潜力。研究发现，尽管存在微弱的非线性效应（如基因-基因/环境交互作用G×G/G×E），但NN模型因连锁不平衡（LD）导致的联合标记效应（joint tagging effects）而表现受限，最终线性回归模型在遗传和遗传+环境输入场景中均优于NN。研究提出SNP剂量加权策略以区分真实非线性效应与LD干扰，为PGS的临床应用提供了重要方法论参考。

　　

深度学习在多基因评分中的应用表现

概述
多基因评分（PGS）作为量化个体疾病或性状遗传倾向的工具，正逐步融入基因组医疗体系。神经网络（NN）因其捕捉非线性相互作用的特性，被认为有望提升PGS性能。本研究通过模拟数据和英国生物银行（UK Biobank）28种真实性状分析，揭示了NN模型在PGS优化中的实际效果与局限性。

研究背景
全基因组关联研究（GWAS）的进展推动了PGS在精准医学中的应用，但现有模型多忽略高阶非线性效应（如G×G/G×E）。尽管NN在序列建模等领域表现卓越，但其在PGS中的优势尚存争议。研究团队提出关键问题：NN能否有效捕捉真实非线性效应？抑或其性能提升仅源于连锁不平衡（LD）导致的统计假象？

方法论创新
研究设计包含三大核心策略：

1. SNP剂量加权：将LD调整后的PGS系数加权至NN输入，以区分真实交互作用与LD干扰。
2. 非线性能力测试：对比启用/禁用激活函数的NN模型，量化非线性贡献。
3. 混合架构模拟：构建纯加性、纯上位性及混合性状，覆盖不同遗传架构场景。

模拟实验结果
在纯加性性状中，非线性NN意外优于线性模型（r²提升3.7%），表明NN可能通过LD间接捕捉加性效应。而在纯上位性场景中，非线性NN优势显著（r²提升10.9%）。SNP剂量加权策略有效抑制了93%的LD干扰，但距离过滤法因过度校正导致性能下降。值得注意的是，即使在上位性主导的性状中，非线性NN仅比线性模型提升9.5%，提示真实非线性贡献有限。

真实数据分析
对28种UKB性状的分析显示：

• 非线性NN在仅SNP输入时中位r²提升6.86%，但仅为线性回归基线的93.2%。
• 加入环境因素后，G×E贡献更微弱（中位r²提升3.77%）。以心血管代谢性状为例，静脉血栓形成预测提升35%，但缺血性卒中反而下降14.6%，呈现显著异质性。

讨论与展望
研究揭示了NN在PGS中的双重挑战：

1. 数据特性限制：SNP数据的低信噪比和缺乏空间结构不利于NN优势发挥。
2. 理论约束：群体水平表型变异主要源于加性效应，上位性贡献有限（Hill et al.理论支持）。
   未来方向包括：整合多组学数据开发新型NN架构，或利用NN生成功能注释（如调控元件预测）间接优化PGS。研究强调，当前阶段NN在PGS中的应用仍需谨慎，其性能提升可能被LD效应夸大。

技术细节补充

• 模型构建：采用三层MLP架构（100-50-25/24-12-6神经元），Softplus激活函数，批标准化和0.3丢弃率。
• 数据预处理：HapMap3 SNPs（MAF>0.001），样本严格过滤至125,000名欧洲血统个体。
• 环境因素：针对不同表类型定制协变量（如癌症分析排除癌症相关变量），共纳入198项协变量。

这项研究为理解复杂性状遗传架构提供了实证框架，同时为临床PGS开发提供了实用方法论指导。