代谢建模揭示IBD中宿主-微生物组多层级代谢网络失调机制

本研究针对炎症性肠病(IBD)中宿主-微生物组代谢互作机制不明的科学问题，通过整合微生物组、转录组和代谢组多组学数据，结合宿主肠道与微生物代谢网络建模，系统揭示了NAD、氨基酸、一碳和磷脂代谢通路的多层级失调特征。研究发现宿主色氨酸分解代谢亢进导致NAD合成受阻，微生物NAD合成能力下降加剧了这一失衡，同时一碳循环抑制通过胆碱可用性改变影响磷脂谱。该研究为IBD的精准营养干预提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

炎症性肠病(IBD)作为一种慢性肠道炎症性疾病，其发病机制始终是医学界的重大挑战。尽管已知肠道菌群失调与IBD密切相关，但宿主与微生物组之间复杂的代谢对话机制仍如"黑箱"。更棘手的是，现有抗炎药物治疗对40%患者无效，这迫使科学家必须从更深层的代谢维度寻找突破口。

德国基尔大学Christoph Kaleta团队联合多家机构，在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。研究人员创新性地对两个纵向IBD队列进行多组学分析，结合宿主肠道与微生物代谢网络建模，首次系统描绘了IBD中宿主-微生物组代谢网络的层级性失调图谱。

研究采用三大关键技术：1) 基于16S测序和HRGM参考基因组的微生物代谢建模（含耦合模型MicrobiomeGS2和个体模型BacArena）；2) 利用Recon3D构建宿主肠道/血液组织的环境特异性代谢模型；3) 靶向代谢组学(MxP? Quant 500)验证预测标志物。62例IBD患者治疗前后的粪便、血液和活检组织样本构成多维数据集。

炎症伴随微生物群落内代谢交换减少
通过耦合建模和个体建模双重验证，发现炎症状态下微生物NAD、黄素和四吡咯合成通路活性显著降低。特别值得注意的是，微生物间的葡萄糖、丙氨酸等关键代谢物交叉喂养减少，而乳酸交换增加。Clostridia和Bacilli被鉴定为维持健康代谢互作的核心菌群。

宿主组织代谢呈现广泛抑制
宿主模型中3115个（肠道）和6114个（血液）反应与疾病活动度相关。脂代谢异常尤为突出：过氧化物酶体转运增强但脂肪酸β氧化减弱，伴随胆固醇酯、磷脂酰胆碱等膜脂成分改变。NAD和FAD作为"枢纽代谢物"在炎症相关反应中富集，印证了能量代谢紊乱。

血清代谢组验证预测标志物
18种血清代谢物与疾病活动度显著相关，其中核苷酸和鞘脂类升高，而氨基酸和溶血磷脂酰胆碱降低。16种差异代谢物与模型预测的宿主代谢子系统吻合，特别是低色氨酸水平与模型预测的宿主色氨酸分解亢进一致。

多组学网络揭示核心失调轴
最短路径分析发现：1) NAD代谢轴：宿主NAD合成减少与微生物烟酸产生下降形成恶性循环；2) 氨基酸代谢轴：90%转氨反应受抑，氮稳态破坏影响谷胱甘肽合成；3) 一碳代谢轴：宿主同型半胱氨酸循环障碍通过胆碱耗竭导致磷脂重构。

治疗响应的代谢特征
校正疾病活动度后，响应者呈现NAD和氨基酸代谢活性回升。值得注意的是，微生物NAD和烟酰胺产生增加、宿主谷胱甘肽代谢增强构成响应者的特征性"代谢指纹"。

精准营养干预预测
通过221种膳食干预的计算机模拟，发现乳糖去除可显著改善多种炎症相关代谢流，而硝酸盐补充显示出特殊的调节潜力。但研究也警示单一干预可能产生矛盾效应，强调需要个性化组合策略。

这项研究的意义在于：首次通过系统生物学方法，将IBD中宿主与微生物组的代谢紊乱整合为"NAD-氨基酸-磷脂"三位一体的失调框架。不仅解释了现有治疗失败的部分机制（如NAD耗竭削弱免疫调节），更提出了"代谢微环境重塑"的新治疗范式。特别是发现微生物NAD合成能力与治疗响应正相关，为开发菌群靶向的辅助疗法提供了理论依据。研究建立的跨尺度建模方法，也为其他宿主-微生物共代谢疾病的研究树立了新范式。