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为探究脑结构个体差异影响疾病恶化机制，研究人员分析 4997 名 UKB 参与者的 2920 血浆蛋白与 272 脑结构指标关联，发现 5358 关联，构建图谱，揭示其在脑疾病研究中潜在价值。
大脑作为人体最复杂的器官，其结构的细微变化往往与多种神经系统疾病密切相关。早在疾病症状显现之前，脑结构的改变就已悄然发生，如神经退行性疾病中，病理变化可在临床症状出现前数十年就通过磁共振成像（MRI）检测到。然而，目前对于脑结构变异背后的分子机制，尤其是血浆蛋白质组与脑结构之间的复杂关联，研究仍较为零散，多数研究仅聚焦于特定蛋白质和少量脑结构指标，未能全面揭示两者之间的 intricate 网络关系，这极大地限制了我们对脑疾病发病机制的深入理解和早期诊断标志物的开发。
为填补这一研究空白，复旦大学、复旦大学附属华山医院等机构的研究人员开展了一项大规模的综合性研究。他们利用英国生物样本库（UK Biobank, UKB）中 4997 名参与者的血浆蛋白质组数据、神经影像数据以及遗传数据，深入剖析了 2920 种血浆蛋白与 272 项神经影像衍生脑结构指标之间的关联，并进一步探索了这些蛋白与脑疾病的潜在联系。该研究成果发表在国际知名期刊《Nature Communications》上，为脑科学和神经医学领域提供了重要的新见解。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过 MRI 从参与者的神经影像中提取了包括区域灰质体积、厚度、表面积以及白质微结构参数（如分数各向异性 FA 和平均扩散率 MD）在内的 272 项脑结构指标；其次，运用 Olink Explore 3072 技术对血浆中的 2920 种蛋白质进行定量检测，并进行质量控制和归一化处理；然后，利用全基因组关联研究（GWAS）和双向孟德尔随机化（MR）分析，结合遗传数据增强蛋白与脑结构、蛋白与脑疾病之间关联的因果推断；最后，通过结构方程模型（SEM）进行中介分析，探讨脑结构在蛋白与心理健康关联中的潜在中介作用。
血浆蛋白与脑结构的广泛关联
研究首先分析了 2920 种血浆蛋白与 272 项脑结构指标的关联，在 5 个脑结构类别中识别出 1143 种蛋白与 256 项脑结构指标之间的 5358 个显著关联（FDR 校正 P<0.05）。其中，NCAN 和 LEP 蛋白显示出最多的关联。不同脑结构类别中，白质平均扩散率（MD）的关联数量最多（2501 个），而白质分数各向异性（FA）的关联最少（86 个）。从蛋白角度看，NCAN、SLITRK1、MOG 等是正关联最多的蛋白，LEP、OXT、PAEP 等则是负关联最多的蛋白。
蛋白的功能富集与定位特征
对脑结构相关蛋白的功能分析表明，这些蛋白在神经发生、免疫 / 凋亡过程和神经元中富集。染色体分布上，它们在 19 号、17 号和 22 号染色体上密度较高，这些染色体与脑衰老、神经退行性疾病和神经精神疾病密切相关。组织和细胞类型富集显示，与体积和表面积相关的蛋白富集于脑组织的上调差异表达基因（DEG），与 MD 相关的蛋白则富集于脑组织的下调 DEG；体积相关蛋白在兴奋性和抑制性神经元中富集，厚度相关蛋白则在星形胶质细胞和内皮细胞中富集。
孟德尔随机化分析揭示因果关联
双向 MR 分析发现，32 种蛋白与 23 项脑结构指标存在 33 个显著关联，9 种脑结构相关蛋白与 10 种脑疾病存在 21 个显著关联。例如，BTN2A1 蛋白表达增加与白质 MD 降低相关，具有保护作用；而 BTN3A2 蛋白表达增加与阿尔茨海默病（AD）、焦虑、双相情感障碍（BP）等多种疾病风险升高相关。反向 MR 分析也发现了脑结构与蛋白之间的 42 个显著关联，但未发现双向因果关系。
蛋白与脑疾病的关联及中介效应
进一步分析显示，9 种蛋白与 10 种中枢神经系统疾病存在显著关联。其中，FKBP5 和 INHBC 与肌萎缩侧索硬化（ALS）风险相关，ENPP6 与帕金森病（PD）和多发性硬化（MS）风险呈负相关。中介分析表明，脑结构在蛋白与心理健康的关联中起中介作用，如右侧中央前回和左侧壳核的体积可完全中介 ENPP6 蛋白与潜在心理健康表型之间 65% 的负关联。
这项研究构建了首个全面的脑结构蛋白质组特征图谱，系统揭示了血浆蛋白与脑结构之间的广泛关联及其在脑疾病中的潜在作用。研究结果不仅为理解脑疾病的发病机制提供了新的视角，还鉴定出一系列可能的生物标志物和治疗靶点，如 NCAN、LEP、BTN2A1 和 BTN3A2 等蛋白，为阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症等疾病的早期诊断和干预提供了重要依据。此外，研究还强调了脑结构在蛋白与心理健康关联中的中介作用，为探索脑 - 行为关系提供了新线索。尽管存在样本种族单一、数据采集时间间隔等局限性，但该研究为后续大规模独立队列验证和机制研究奠定了坚实基础，有望推动脑科学和精准医学的发展。
