炎症性疾病与从不吸烟者肺癌风险关联的多中心队列研究

本研究通过英国临床实践研究数据链(CPRD)的大规模嵌套病例对照分析，首次系统评估了炎症性疾病与从不吸烟者肺癌(LCINS)的关联。研究发现慢性阻塞性肺疾病(COPD)、胃食管反流病(GERD)等5类炎症性疾病可显著增加LCINS风险，为早期筛查提供了新靶点，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

在全球癌症死亡原因中，肺癌长期占据首位，而其中15-25%的病例发生在从不吸烟人群。这些患者因不符合现行基于吸烟史的筛查标准，往往确诊时已至晚期，五年生存率仅26%。更令人困惑的是，这类肺癌在分子特征、性别分布和发病部位等方面都与吸烟相关肺癌存在显著差异。尽管二手烟、空气污染等环境因素被确认为风险因素，但仍有大量病例无法用已知因素解释。这种认知空白使得从不吸烟者肺癌(LCINS)成为全球第五大癌症死因，亟需建立有效的早期识别体系。

美国国立癌症研究所(NCI)的Maria Teresa Landi团队联合英国临床实践研究中心，在《Nature Communications》发表了突破性研究成果。研究人员创新性地利用英国两大电子医疗数据库(CPRD-GOLD和CPRD-Aurum)，对3769例LCINS患者和33815例匹配对照开展了两阶段研究。通过条件逻辑回归和层次模型分析，首次系统揭示了炎症性疾病与LCINS的时空关联，为发病机制研究和筛查策略制定提供了重要依据。

研究主要采用三种关键技术：1)基于英国全民医疗数据库的嵌套病例对照设计，样本量达3.7万例；2)采用Read/SNOMED编码系统对98种疾病亚类进行标准化分类；3)创新性应用分层随机效应模型处理多重检验问题。通过1-10年和10-32年两个时间窗分析，既控制了反向因果关系，又揭示了长期炎症暴露的影响。

主要结果呈现以下重要发现：

发现阶段

在CPRD-GOLD数据库的1581例LCINS分析中，感染与炎症性疾病整体使风险增加26%。层次模型锁定12个显著关联的亚类，其中COPD/肺气肿风险增幅达3.43倍(95%CI 2.47-4.76)，胃食管反流病(GERD)为1.41倍，1型糖尿病(DMT1)为1.74倍。值得注意的是，这些关联在诊断10-32年前就已存在，如COPD的长期风险仍保持3.28倍。

独立验证

CPRD-Aurum数据库的2188例验证队列完美复制了关键结果：COPD风险比2.90(2.23-3.78)，上呼吸道感染1.30倍，GERD 1.32倍。胃炎的长期风险(10-32年前诊断)达1.64倍，提示慢性炎症的持续危害。

敏感性分析

调整BMI和社会经济地位后关联依然稳健。药物使用分析显示，质子泵抑制剂(PPI)等治疗药物仅轻微弱化疾病-癌症关联，如GERD调整PPI后风险比仅从1.32降至1.21，证实疾病本身而非治疗手段是主要风险源。

讨论部分指出，该研究首次通过大样本验证了"炎症-癌症"假说在LCINS中的普适性。COPD、GERD等疾病涉及的IL-6、IL-1β等细胞因子，与近期发现的空气污染物诱导肺癌机制高度吻合。特别重要的是，这些疾病在癌变前10年就已显现预警价值，为筛查窗口期确定提供了直接证据。研究者建议将COPD、GERD等纳入LCINS筛查标准，并强调需进一步探索炎症微环境驱动干细胞激活的具体分子通路。

这项研究突破了现有筛查体系对吸烟史的依赖，为占全球肺癌死亡20%的LCINS群体提供了可操作的早期识别方案。其创新性地利用常规医疗数据开展癌症预警的模式，也为其他"病因不明"肿瘤的研究提供了范式。随着空气污染等环境因素加剧，该成果对公共卫生政策制定具有深远意义。