综述：打破γδT细胞激活与抑制受体平衡以实现有效癌症免疫治疗

（编辑推荐）本综述系统阐释了γδT细胞在癌症免疫治疗中的关键作用，强调通过单细胞分析技术（single-cell analysis）和蛋白质互作研究揭示的γδT细胞受体（activating/inhibitory receptors）调控机制。作者提出通过基因工程（genetic engineering）人为打破受体平衡，开发γδT细胞衍生生物制剂（biologics）和细胞疗法（cellular therapies）的创新策略。

　　

γδT细胞研究的挑战与突破

γδT细胞在癌症生物学中的研究已持续数十年，但物种差异（species differences）和检测工具限制导致其机制仍不明确。近年来，单细胞分析技术和蛋白质互作图谱的进步，首次揭示了γδT细胞表面激活型（activating）与抑制型（inhibitory）受体的动态平衡网络。这些发现为克服临床转化障碍提供了分子基础。

受体平衡调控的核心发现

研究发现，γδT细胞的抗肿瘤活性取决于两类受体的精确配比：激活型受体（如NKG2D、DNAM-1）可触发细胞毒性效应，而抑制型受体（如PD-1、CTLA-4）则维持免疫耐受。在肿瘤微环境（TME）中，癌细胞通过上调抑制信号逃逸γδT细胞监视。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除抑制受体，可使γδT细胞对实体瘤的杀伤效率提升3倍。

工程化治疗策略

当前最前沿的干预手段包括：

1. 双特异性抗体：同时靶向γδTCR和肿瘤抗原（如GD2），强制激活细胞毒性
2. CAR-γδT技术：将嵌合抗原受体（CAR）与γδTCR天然识别能力结合，增强肿瘤归巢性
3. 受体配体阻断剂：使用可溶性NKG2D配体竞争性结合抑制信号

临床转化前景

尽管小鼠模型（mouse models）与人类γδT细胞存在显著差异，但基于人源化小鼠（humanized mice）的新一代临床前平台已能模拟受体平衡调控效果。值得注意的是，靶向γδT细胞的疗法在血液瘤（如多发性骨髓瘤）中已进入II期临床试验，而在实体瘤中仍需解决肿瘤微环境介导的受体重编程问题。未来研究将聚焦于开发时空特异性（spatiotemporal）的受体调控系统，以实现精准免疫激活。