神经-免疫在癌症中的双向互作：机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了神经系统通过局部调控（如感觉/交感/副交感神经支配）和系统调节（昼夜节律、压力调控等）影响肿瘤免疫微环境（TIME）的机制，揭示了肿瘤细胞通过模拟神经元抗炎特性逃避免疫监视的分子策略，并探讨了靶向神经-免疫-癌症轴（如β-AR阻断剂、CGRP拮抗剂）的新型免疫治疗前景。

　　

引言

神经系统通过中枢和外周神经网络精确调控全身生理活动，包括对免疫系统的控制。在肿瘤微环境（TME）中，神经成分通过释放神经递质和神经肽调节免疫细胞功能，形成复杂的神经-免疫-癌症互作网络。近年研究发现，肿瘤细胞可表达神经元特异性分子（如CGRP、PD-L1）逃避免疫监视，而免疫系统对神经元的误攻击可能导致神经系统损伤。深入解析这一双向调控机制，将为癌症防治提供新视角。

神经对免疫系统的调控

淋巴器官（脾脏、淋巴结等）富含感觉神经（释放CGRP）和交感神经（释放去甲肾上腺素NE）支配。新近研究证实脾脏存在副交感神经直接投射，其释放的乙酰胆碱（ACh）通过α7nAChR抑制巨噬细胞炎症因子分泌。神经-免疫-癌症回路遵循"感知-神经中枢-效应"反射模式：

1. 感觉神经通过背根神经节感知TME中的CCL5等信号，经InsCtx神经元整合后通过CeA/PVN-LPGi通路激活交感神经，以NE调控TIME；

2. 迷走神经通过cNST/AP-DMV通路反馈调节TIME中的胆碱能信号。

中枢神经系统肿瘤的神经免疫调控

胶质瘤中，乳酸诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为M2型，分泌IL-10和CCL5促进肿瘤生长。CD8⁺ T细胞产生的CCL4激活小胶质细胞释放CCL5，形成促瘤循环。值得注意的是，单核来源的巨噬细胞（MDM）通过PERK-ATF4通路增强糖酵解，其组蛋白乳酸化修饰可抑制T细胞功能。压力应激通过降低CCL3/4分泌减少M1巨噬细胞招募，而CCL3补充可增强免疫检查点疗法效果。

外周神经对肿瘤免疫微环境的调控

感觉神经：

• 口腔癌中CGRP⁺神经元通过RAMP1信号抑制CD8⁺ T细胞浸润，基因敲除后肿瘤缩小50%；

• 黑色素瘤中CGRP-RAMP1轴直接导致CD8⁺ T细胞耗竭，阻断RAMP1可延长生存期。

交感神经：

• NE通过β2-AR增强MDSC的免疫抑制功能，促进脂质氧化代谢；

• 临床数据显示β受体阻滞剂（如普萘洛尔）联合PD-1抑制剂可使晚期黑色素瘤患者响应率提升至78%。

副交感神经：

• 迷走神经切除促进胰腺癌进展，而胆碱能激动剂（如bethanechol）通过mAChR⁺巨噬细胞释放TNF-α抑制肿瘤；

• 记忆T细胞（Tm）分泌的TFF2可抑制结肠癌中MDSC浸润。

神经递质与代谢重编程

• GABA：肿瘤细胞分泌GABA通过GABA_BR激活β-catenin通路，同时抑制CD8⁺ T细胞浸润；

• 多巴胺：通过DRD5促进CD103⁺组织驻留记忆T细胞分化，结肠癌患者高多巴胺水平与生存期正相关；

• 组胺：H1受体拮抗剂可逆转M2巨噬细胞介导的VISTA免疫检查点上调。

昼夜节律与肿瘤免疫

核心时钟基因CLOCK在胶质瘤干细胞（GSC）中高表达，通过CCL3招募小胶质细胞。BMAL1缺失导致巨噬细胞HIF1α积累，促进肿瘤进展。临床研究发现，抗PD-1在上午给药可使肺癌患者响应率提高30%，这与CD8⁺ T细胞的昼夜浸润节律相关。

压力应激的免疫调节

慢性压力通过HPA轴升高糖皮质激素（GCs）和儿茶酚胺（CAs）：

• GCs通过TCF1诱导CD8⁺ T细胞功能障碍；

• NE通过β2-AR促进TAM的M2极化，临床前模型显示普萘洛尔可阻断该过程。

肠脑轴与免疫治疗

肠道菌群代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）通过游离脂肪酸受体（FFAR2/3）抑制乳腺癌转移。具核梭菌（F. nucleatum）可降低结直肠癌对PD-1治疗的响应，而益生菌（如A. muciniphila）通过inosine-A2AR-cAMP通路增强Th1细胞分化。

神经系统的肿瘤免疫影响

肿瘤相关神经浸润（PNI）中，感觉神经元释放P物质（SP）通过NK-1R激活MAPK通路促进MMP9分泌。抗Hu/GABA_BR等自身抗体可导致副肿瘤综合征，而免疫检查点抑制剂（ICIs）可能诱发重症肌无力等神经毒性（发生率1-6%）。

神经免疫治疗潜力

靶向神经-免疫轴的临床策略包括：

1. β受体阻滞剂联合ICIs（NCT03384836试验）；