肝细胞癌中N1-乙酰亚精胺外排介导的免疫抑制微环境削弱免疫治疗效果

代谢重编程是癌症的重要特征。研究人员发现，在肝细胞癌(HCC)中，炎症巨噬细胞驱动的N1-乙酰亚精胺(N1-Ac-Spd)通过电荷依赖性机制极化CCL1+巨噬细胞，进而招募调节性T细胞入瘤，从而削弱免疫检查点阻断(ICB)疗效。该研究揭示了HCC免疫治疗耐药的新机制，为靶向SAT1/SLC3A2-CCL1通路提升ICB疗效提供理论依据。

　　

代谢重编程是肿瘤进展的典型特征。这项针对肝细胞癌(HCC)的研究发现，这种对免疫检查点阻断(ICB)反应不佳的肿瘤存在多胺代谢异常。在分析的多胺谱中，N1-乙酰亚精胺(N1-Ac-Spd)在癌组织中的积累显著高于正常肝组织，且患者血浆水平同步升高。动物实验证实，外源性N1-Ac-Spd不仅促进肿瘤进展，还会显著削弱ICB疗效。

深入机制显示，炎症巨噬细胞通过上调肝癌细胞中精脒/精胺N1-乙酰转移酶1(SAT1)的表达，促使多胺转运蛋白SLC3A2介导的N1-Ac-Spd外排。这些外排的代谢物以电荷依赖性方式激活SRC信号通路，诱导CCL1⁺巨噬细胞极化，进而招募CCR8⁺调节性T细胞，最终形成免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。研究团队通过靶向干预SLC3A2、SAT1或CCL1，成功增强了ICB疗法的抗肿瘤效果。

该研究首次阐明了多胺代谢重编程如何塑造免疫抑制性TME的分子机制，为改善HCC免疫治疗策略提供了新的靶点选择。特别值得注意的是，N1-Ac-Spd通过电荷依赖性作用调控免疫细胞功能的发现，为代谢物-免疫互作研究开辟了新视角。