KMT2D 通过调控 T 滤泡辅助细胞（TFH）和细胞毒性 CD4+T 细胞平衡影响抗病毒免疫应答

该研究探讨组蛋白甲基转移酶 KMT2D 在抗病毒 CD4+T 细胞应答中的作用，发现其通过促进 TFH细胞形成及抗体反应、抑制细胞毒性 CD4+T（CD4CTL）细胞分化，揭示 KMT2D 在协调 TFH和细胞毒性 CD4+T 细胞平衡中的关键作用，为相关免疫机制研究和疾病治疗提供新方向。

　　

研究背景与目的

T 滤泡辅助细胞（T_FH）对保护性抗体应答至关重要，组蛋白修饰可调控 T_FH发育和功能，但特定染色质修饰因子的作用尚不明确。赖氨酸甲基转移酶 2D（KMT2D）作为组蛋白甲基转移酶，可在 H₃K₄位点促进基因表达。本研究旨在探讨 KMT2D 在急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染期间对 T 细胞应答的贡献。

关键实验与结果

1. 抗病毒 CD8⁺T 细胞应答与 KMT2D 的关系
   构建 T 细胞特异性缺失 KMT2D 的小鼠（KMT2D^TCD），感染 LCMV-Armstrong 病毒后，虽 CD8⁺T 细胞数量和病毒清除能力未受显著影响，但 CD8⁺T 细胞的 IFN-γ 和 TNF 表达略有受损。这表明 KMT2D 对 CD8⁺T 细胞的抗病毒功能并非必需，但可能影响其细胞因子表达。
   
   
2. CD4⁺T 细胞细胞因子表达与 T_FH细胞缺陷
   KMT2D^TCD小鼠中，病毒特异性 CD4⁺T 细胞表达的 TNF 和 IL-2 水平降低，多细胞因子共表达的 CD4⁺T 细胞减少。进一步分析发现，KMT2D^TCD小鼠的 T_FH细胞数量显著减少，而 T_H1 细胞数量正常。单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）显示，KMT2D 缺陷导致 T_FH相关基因表达下调，且 T_FH细胞功能受损，如 CD40L 和 IL-21 表达减少，进而影响生发中心（GC）B 细胞的形成和抗体产生。
   
   
3. KMT2D 对 CD4^CTL细胞的抑制作用
   KMT2D^TCD小鼠的 CD4⁺T 细胞中，细胞毒性相关基因（如 Runx3、Eomes、Gzmb、Prf1）表达显著上调，CD4^CTL细胞表型增强。机制上，KMT2D 通过维持 Thpok 基因增强子处的 H₃K₄Me₁修饰，促进 Thpok 表达，从而抑制 CD4^CTL细胞的分化。过表达 Thpok 可部分挽救 KMT2D 缺陷导致的 T_FH细胞减少。
   
   
4. 表观遗传调控机制
   CUT&Tag 实验证实，KMT2D 在 Thpok 和 Il21 基因增强子区域富集 H₃K₄Me₁修饰，表明其通过表观遗传调控维持这些基因的表达。此外，KMT2D 与 UTX 等因子可能通过协同作用调控 T_FH细胞功能，但具体机制仍需进一步研究。
   
   

结论与意义

本研究揭示 KMT2D 在抗病毒免疫中通过双重机制发挥作用：一方面通过 H₃K₄Me₁修饰激活 Thpok 和 Il21 等基因，促进 T_FH细胞发育和抗体应答；另一方面抑制 CD4^CTL细胞的异常分化。这一发现为理解 T 细胞亚群分化的表观调控机制提供了新视角，并为 Kabuki 综合征等免疫缺陷疾病的治疗提供了潜在靶点。