GLP-1R/GIPR双重偏向激动剂CT-859通过偏向信号传导增强降糖减重效果的机制研究

这篇研究揭示了GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）和GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）双重偏向激动剂CT-859的独特机制：通过选择性激活cAMP信号通路（而非β-arrestin招募），显著延缓受体内化，从而在糖尿病（T2D）和肥胖模型中实现优于传统激动剂（如利拉鲁肽）的持久降糖（ED50 0.46 nmol/kg）和减重效果（-33% vs. -22%）。研究首次证实GIPR偏向激动可协同GLP-1R中枢作用，为开发新一代代谢疾病疗法提供理论依据。

　　

GLP-1R/GIPR双重偏向激动剂的突破性发现

CT-859是偏向性双重GLP-1R/GIPR激动剂且不诱导受体内化
研究团队通过化学型进化技术开发出CT-859，这种新型分子在体外实验中展现出独特的信号特性：

• 对小鼠GLP-1R的cAMP积累效能为343 pM（EC₅₀），虽弱于天然配体GLP-1（3 pM），但几乎不招募β-arrestin-1/2（<5% vs. GLP-1的99-122%）
• 对小鼠GIPR表现为部分激动剂（44% E_max），同样避免β-arrestin耦合
• 颠覆性发现：CT-859不仅不引起人GLP-1R内化（E_max -16%），反而增加受体膜表达，其机制可能通过拮抗β-arrestin耦合实现

葡萄糖调控的剂量依赖性机制
在GIPR^-/-小鼠模型中：

• 20 nmol/kg剂量（非GIPR激活剂量）的降糖效果完全依赖GLP-1R
• 200 nmol/kg剂量通过GIPR拮抗剂compound 7可完全阻断其降糖作用
• 与利拉鲁肽相比，CT-859（20 nmol/kg）在给药48小时后仍保持显著降糖效果（p<0.05），而利拉鲁肽24小时即失效

中枢神经系统的作用机制
通过侧脑室（ICV）给药揭示：

• 0.025 nmol CT-859在GLP-1R^+/+小鼠中产生显著减重（-9% vs. 车辆），而GLP-1R^-/-小鼠无响应
• 偏向性GLP-1R激动剂Ex-Phe1同样展现持久效果，验证信号偏向性的重要性
• 在DIO小鼠中长期给药（19天）显示：CT-859（20 nmol/kg）减重效果（-20%）显著优于利拉鲁肽（-13%），且伴随更显著的脂肪减少（腹股沟脂肪-40% vs. 无变化）

GIPR偏向激动的新范式
通过设计工具化合物CT-666（偏向性GIPR激动剂）与CT-693（平衡型激动剂）对比：

• ICV给药3 nmol CT-666产生显著更强的食欲抑制（-68% vs. -24%）和减重（-9% vs. -3%）
• 与CT-859联用时，CT-666展现协同效应：组合组72小时减重达-16%，远超单药效果之和

临床转化价值
该研究首次系统证实：

1. 双重受体激活存在协同效应
2. 偏向cAMP信号可突破现有GLP-1RA疗效瓶颈
3. GIPR中枢激活具有独立于外周作用的代谢调控价值
   研究采用的CT-868（人源等效物）已进入II期临床，为代谢疾病治疗提供全新策略。

研究局限性

1. 重组细胞系中标签可能影响受体功能
2. CT-859对GIPR的激活需要较高剂量（200 nmol/kg）
3. ICV给药不能完全模拟外周给药生理过程
   未来研究将聚焦能量消耗机制和受体特异性神经元激活图谱。