胰腺脂肪酶介导的内脏脂肪分解加重心力衰竭的机制研究与治疗新靶点

这篇开创性研究揭示了胰腺损伤通过脂肪酶PNLIP介导的内脏脂肪坏死（fat necrosis）加剧心力衰竭（HF）的新机制。研究团队通过临床数据库分析、动物模型（ob/ob小鼠）和细胞实验证实，心力衰竭导致的胰腺缺血会引发胰酶（PNLIP/PLA2）外泄，破坏脂肪细胞膜并触发非酯化脂肪酸（NEFA）的爆发性释放，进而通过脂毒性（lipotoxicity）加重心肌损伤。该发现为靶向抑制PNLIP（如药物Orlistat）治疗心衰合并胰腺损伤提供了理论依据，相关疗法已进入临床试验阶段（NCT06080789）。

　　

胰腺损伤与心力衰竭的恶性循环

临床数据库分析显示，合并急性胰腺炎（AP）的心力衰竭（HF）患者死亡率显著升高（OR 1.57）。尸检研究发现，20%-40%的心源性死亡病例存在胰腺缺血性损伤。这种关联的深层机制在于：心脏低输出状态导致胰腺灌注不足，引发胰酶（如PNLIP和PLA₂）通过基底膜异常外泄至周围内脏脂肪组织。

脂肪坏死的分子风暴

在ob/ob肥胖小鼠模型中，多柔比星诱导的心衰触发了胰腺水肿和血清淀粉酶升高。病理检查显示，胰腺周围脂肪组织出现典型的脂肪坏死灶，伴随PNLIP和PLA₂浸润。Western blot分析揭示，坏死脂肪组织中脂肪细胞固有酶（ATGL/HSL）消失，而胰腺源性酶显著富集。这种"酶替代"现象导致甘油三酯被异常水解为大量非酯化脂肪酸（NEFA），其血清浓度可达510±254 μM，远超生理水平。

脂毒性心肌损伤的双重打击

活体成像显示，150 μM亚油酸（LA）可立即终止心肌细胞钙振荡和机械收缩。在动物层面，脂肪坏死导致肥胖小鼠左心室舒张末容积下降28%，心输出量降低至4.6±2.9 mL/min。值得注意的是，PNLIP基因敲除（KO）小鼠完全避免了这种心功能恶化，证实胰腺脂肪酶的核心作用。

酶学攻击的时空动态

通过重组蛋白实验发现，蜂蜜bee venom PLA₂（HbPLA₂）能在1小时内破坏3T3-L1脂肪细胞膜，促使细胞内容物泄漏。当PNLIP-mCherry融合蛋白随后进入时，可观察到脂滴（LD）的快速崩解（<3小时）。这种级联反应被Orlistat完全阻断，而磷脂酶抑制剂var-Na仅能部分缓解，说明脂肪水解是致命性损伤的关键步骤。

治疗转化的临床曙光

研究团队开发的猪胰脂肪酶提取物（PPLE）模型重现了人类脂肪坏死的全过程。引人注目的是，Orlistat处理组小鼠的颈动脉搏动幅度保持正常，生存率从0%提升至83%。该发现直接推动了PNLIP抑制剂治疗心衰的临床试验（NCT06080789），为破解"胰腺-脂肪-心脏"恶性循环提供了新策略。

这项研究首次系统阐明了胰腺外分泌酶在心衰进展中的病理作用，为代谢性心血管疾病的治疗开辟了全新视角。