钯催化多组分反应温和生成邻醌二甲烷构建多环化合物的新策略

本文报道了一种钯（Pd）催化的多组分反应（MCR），在温和条件下高效生成邻醌二甲烷（oQDM）中间体，并通过原位狄尔斯-阿尔德（Diels-Alder）反应快速构建苯并稠合多环骨架。该方法突破了传统oQDM前体制备繁琐、反应条件苛刻的限制，具有底物范围广、可放大制备等优势，为天然产物合成提供了强大工具。

　　

邻醌二甲烷（oQDM）作为狄尔斯-阿尔德反应中极具吸引力的二烯体，在构建生物活性分子中常见的苯并稠环骨架方面具有独特优势。然而传统方法需要通过苯并环丁烯等前体在苛刻条件下生成oQDM，且前体制备步骤繁琐，这严重限制了合成效率和产物多样性。针对这一挑战，研究者开发了一种钯催化的创新策略。

研究亮点
• 温和条件下高效生成oQDM：通过2-乙烯基溴代芳烃、重氮物种和碳亲核试剂的三组分反应，在钯催化剂作用下实现oQDM的温和生成
• 多组分反应构建多样骨架：通过在亲核试剂上引入亲二烯体单元，使生成的oQDM发生分子内狄尔斯-阿尔德反应，快速构建复杂苯并稠合多环骨架
• 广泛适用性：该方法展示出良好的底物普适性、可放大性，并成功应用于天然产物全合成

机理探索
关键突破在于发现了苄基-钯中间体的独特反应性。计算研究表明，反应可能通过π-烯丙基钯中间体途径进行，该途径的活化能（31.9 kcal/mol）显著低于内球机理（38.5 kcal/mol）。氘代实验证实了烯烃异构化过程，支持了π-烯丙基钯中间体的形成。

合成应用
该方法展现出强大的合成潜力：
• 克级规模制备：如底物1B的放大反应可得到4.2克产物4Bb，收率85%
• 骨架多样化：通过改变亲核试剂结构，可构建6-6-5、6-6-6等多种稠环体系
• 天然产物合成：通过一锅四组分反应实现了雌激素类药物equilenin（32）的形式全合成
• 后续衍生化：产物中的硅基和酯基可进行多种转化，如Tamao-Fleming氧化、选择性还原等

这项研究解决了oQDM化学领域长达70年的挑战，为复杂多环骨架的构建提供了高效、模块化的新策略。虽然目前尚未实现不对称催化版本，但该方法在药物发现和天然产物合成领域展现出广阔的应用前景。未来通过设计合适的手性配体，有望实现立体选择性控制，进一步拓展该方法的应用范围。

（注：以上内容严格基于原文信息整理，所有专业术语、数据及结论均有原文依据）